Reumatologia.prv.pl

Kol.post.w lecz.zap. nr 3,2 2/8/05 3:25 PM Page 1 REUMATOLOGIA
Post´py w leczeniu zapalenia naczyƒ
Advances in the treatment of systemic
Tabela 1. Podzia∏ uk∏adowych zapaleƒ naczyƒ ustalony na konfe-
vasculitis
rencji w Chapel Hill (1)
SummaryIn the recent years there have been substantial developments in the understanding of the pathogenesis and treatment of systemic vasculitis.
• Olbrzymiokomórkowe zapalenie t´tnic (zapalenie t´tnicy skronio-
Disease definitions have been updated to reflect our increased wej) - ziarniniakowe zapalenie zewnàtrzczaszkowych odga∏´zieƒ t.
knowledge of systemic vasculitis. A consensus conference held in Chapel szyjnej, mo˝e zajmowaç aort´ wraz z odchodzàcymi t´tnicami; doty- Hill revised the current scheme; it created a subgroup within the major polyarteritis nodosa group called microscopic polyangiitis. Theheterogeneity of the systemic vasculitides requires an assessment of • Zapalenie t´tnic Takayasu - ziarniniakowe zapalenie aorty i odcho-
each patient in order to determine the extent and severity of organ system dzàcych t´tnic; dotyczy chorych poni˝ej 50 r.˝.
involvement. In this review we discussed the standard management ofvarious systemic vasculitides such as glucocorticoid and cytotoxic therapy. The treatment-related complications from prednisone and • Guzkowe zapalenie t´tnic - martwicze zapalenie t´tnic dotyczàce
cyclophosphamide administration has stimulated a search for less toxic regimens including methotrexate, mycophenolate mofetil, leflunomide, • Choroba Kawasaki - zapalenie ma∏ych, Êrednich i du˝ych t´tnic
intravenous immunoglobulins, plasmapheresis and anti-tumor necrosis wspó∏istniejàce z zespo∏em Êluzówkowo-skórno-w´z∏owym; cz´sto z zaj´ciem t. wieƒcowych; dotyczy zwykle dzieci.
S∏owa kluczowe: zapalenie naczyƒ, ziarniniak Wegenera, cyklofosfamid,metotreksat, kortykosteroidy.
Keywords: vasculitis, Wegener’s granulomatosis, cyclophosphamide, • Ziarniniak Wegenera - ziarniniakowe zapalenie ma∏ych i Êrednich na-
• Zespó∏ Churg-Strauss - ziarniniakowe zapalenie dróg oddechowych
z naciekami eozynofili; martwicze zapalenie ma∏ych i Êrednich naczyƒ Dr hab. med. Piotr Wiland, lek. med. Marta Madej
z towarzyszàcà obwodowà eozynofilià.
Zak∏ad Reumatologii AM we Wroc∏awiu
• Mikroskopowe zapalenie t´tnic - martwicze zapalenie naczyƒ obej-
Kierownik: prof. dr hab. med. Jacek Szechiƒski
mujàce kapilary, ˝y∏ki i t´tniczki.
• Plamica Schönleina-Henocha - zapalenie drobnych naczyƒ z obec-
Zapalenie naczyƒ (vasculitis, ZN) to grupa schorzeƒ, których noÊcià z∏ogów IgA, zajmuje g∏ównie skór´, stawy, przewód pokarmo-
cechà wspólnà jest uogólniony lub ograniczony proces za- palny toczàcy si´ w obr´bie naczyƒ, z nast´powà ich mar- • Samoistna krioglobulinemia - zapalenie drobnych naczyƒ z obecno-
twicà oraz upoÊledzeniem przep∏ywu. Patologia ta obejmowaç Êcià krioglobulin; zwykle zajmuje skór´ i k∏´buszki nerkowe.
mo˝e zarówno naczynia ˝ylne, jak i t´tnicze, a tak˝e kapilary na- • Leukocytoklastyczne zapalenie naczyƒ - zapalenie naczyƒ ograni-
rzàdów wewn´trznych, skóry, mi´Êni, stawów oraz uk∏adu ner- czone do skóry (bez wspó∏istniejàcych zmian narzàdowych).
wowego. W badaniu histopatologicznym widoczne sà naciekiz komórek zapalnych, ogniska martwicy i w∏óknienia.
pu (pANCA) sà mniej specyficzne, wykrywa si´ je w zespole Churga-Strauss, mikroskopowym zapaleniu t´tnic jak równie˝w innych schorzeniach.
Wyró˝niamy pierwotne, tzw. uk∏adowe zapalenia naczyƒ oraz wtórne zapalenia naczyƒ, towarzyszàce uk∏adowym chorobom tkanki ∏àcznej (reumatoidalnemu zapaleniu stawów i toczniowi ru-mieniowatemu uk∏adowemu), chorobom zakaênym, nowotwo- ZN towarzyszy szerokie spektrum objawów. W zale˝noÊci od rom oraz b´dàce nast´pstwem stosowanych leków. W niniej- typu zaj´tych chorobà naczyƒ oraz lokalizacji narzàdowej choro- szym artykule skoncentrujemy si´ na pierwotnych zapaleniach ba mo˝e przybieraç ró˝ny obraz kliniczny, manifestujàc si´ obja- naczyƒ, nale˝àcych do uk∏adowych chorób tkanki ∏àcznej. wami ze strony centralnego i obwodowego uk∏adu nerwowego, Najpowszechniej jest stosowana klasyfikacja ZN ustalona na nerek, serca, p∏uc, mi´Êni, stawów oraz zmianami skórnymi.
konferencji w Chapel Hill (USA), przyjmujàca za kryterium podzia- Uogólniony proces zapalny przejawia si´ równie˝ w badaniach la- ∏u Êrednic´ obj´tych procesem zapalnym naczyƒ (tabela 1).
boratoryjnych pod postacià podwy˝szonych parametrów zapale- Uwzgl´dniajàc patomechanizm, mo˝emy wyró˝niç ZN powsta∏e nia, a tak˝e nieprawid∏owoÊciami wskazujàcymi na uszkodzenie na pod∏o˝u reakcji humoralnej lub komórkowej. W pierwszej gru- pie znajduje si´ guzkowe zapalenie t´tnic, zespó∏ Schoenleina-Henocha, krioglobulinemia. Do drugiej nale˝à olbrzymiokomórko- we zapalenie t´tnic, choroba Takayasu, ziarniniak Wegenera i ze-spó∏ Churga-Strauss. Z ZN zwiàzane jest wyst´powanie przeciw- cia∏ przeciw cytoplazmie granulocytów oboj´tnoch∏onnych (AN- Obecnie w leczeniu uk∏adowych zapaleƒ naczyƒ najpowszech- CA). Szczególne znaczenie majà cANCA (przeciwcia∏a przeciw niej stosowanymi farmaceutykami sà glikokortykosteroidy (GS).
proteazie serynowej 3), które sà wskaênikiem aktywnoÊci choro- Wykorzystywane sà zarówno do indukcji remisji, jak i w leczeniu by w przypadku ziarniniaka Wegenera, a ich wysokie miano podtrzymujàcym. Indukcja remisji wymaga stosowania odpo- Êwiadczy o du˝ej aktywnoÊci choroby. Przeciwcia∏a drugiego ty- wiednio du˝ych dawek np. 40-60 mg/24 godz. prednizolonu p.o.
Kol.post.w lecz.zap. nr 3,2 2/8/05 3:25 PM Page 2 REUMATOLOGIA
lub dawki równowa˝nej (w zespole Churga-Strauss, zapaleniu Mykofenolan mofetilu jest z chemicznego punktu widzenia es- Takayasu, guzkowym zapaleniu t´tnic). Alternatywà podawania trem 2-morfolinoetylowego kwasu mykofenolowego. Jako lek im- doustnego sà do˝ylne trzydniowe pulsy metyloprednizolonu munosupresyjny stosowany jest w transplantologii, gdy˝ wykazu- w dawce 10-15 mg/kg m.c./24 godz., po podaniu których prze- je dzia∏anie cytostatyczne w stosunku do limfocytów B i T. Wy- chodzi si´ na GS stosowane p.o. Czas trwania terapii jest ró˝ny wiera dzia∏anie poprzez wybiórcze i odwracalne hamowanie de- w zale˝noÊci od postaci choroby, jej ci´˝koÊci, czy indywidualnej hydrogenazy monofosforanu inozyny, bioràcej udzia∏ w syntezie odpowiedzi na leczenie. W du˝ej liczbie przypadków jest to okres nukleozydów guanozynowych niezb´dnych do budowy DNA.
co najmniej kilkunastu miesi´cy. Tak d∏ugotrwa∏e stosowanie wià- Zmniejsza liczb´ komórek (limfocytów i monocytów) w ognisku ˝e si´ mo˝liwoÊcià wystàpienia objawów ubocznych. Do naj- cz´stszych nale˝à: hiperglikemia, podatnoÊç na infekcje, nadci- W literaturze pojawiajà si´ doniesienia o próbach stosowania Ênienie t´tnicze, osteoporoza, miopatia, oty∏oÊç i zmiany skórne.
MMF w ZN. Langford i wsp. (4) podawali MMF chorym na ziarni- Wymaga to sta∏ego monitorowania chorych oraz stosowania pro- niaka Wegenera w celu podtrzymania remisji uzyskanej w sposób filaktyki osteoporozy indukowanej GS. Na uwag´ zas∏uguje fakt, konwencjonalny, za pomocà GS i CFS. Niestety pomimo dobrej i˝ podzielenie dobowej dawki GS jakkolwiek ma silniejsze dzia∏a- tolerancji leku, nie uda∏o si´ otrzymaç zadowalajàcego efektu kli- nie przeciwzapalne, to wià˝e si´ z wi´kszym ryzykiem wystàpie- nicznego (u 43% pacjentów nastàpi∏ nawrót choroby po oko∏o 10 nia efektów niepo˝àdanych, dlatego powinno byç zarezerwowa- miesiàcach). Daina i wsp. (5) wykazali skutecznoÊç MMF w daw- ce 2g/dob´, w grupie trzech chorych z chorobà Takayasu o ci´˝- W poszukiwaniu nowych sposobów terapii próbowano zmody- fikowaç dotychczasowe leczenie i zmieniç codziennà dawk´ GSna podawanie leku co drugi dzieƒ. Hunder i wsp. (2) przeprowa- dzili prób´ na 60 pacjentach z potwierdzonym histopatologicznie Immunoglobuliny stosowane do˝ylnie w wysokich dawkach olbrzymiokomórkowym zapaleniem t´tnic. Po 5 dniach leczenia wydajà si´ mieç wielokierunkowe dzia∏anie. Obejmuje ono m.in.: prednizonem w dawce 60 mg/dob´, podzielono chorych na trzy • blokowanie receptorów Fc na fagocytach grupy: w pierwszej stosowano 90 mg prednizonu co drugi dzieƒ.
• hamowanie aktywnoÊci sk∏adowych dope∏niacza C3, C4 oraz W pozosta∏ych po 45 mg dziennie jednorazowo oraz po 45 mg/do- kompleksu MAC (membranolytic attac complex, kompleks ata- b´ w trzech podzielonych dawkach. Po miesiàcu obserwacji, kujàcy b∏on´ komórkowà) w procesie zapalnym w grupie stosujàcej GS co drugi dzieƒ odnotowano niew∏aÊciwà • hamowanie syntezy prozapalnych cytokin odpowiedê na leczenie w a˝ 70% przypadków, podczas gdy w po- • zwi´kszanie katabolizmu IgG poprzez blokowanie receptora zosta∏ych grupach stwierdzano odpowiednio po 20% i 10%. Ko- rzystnym efektem by∏o natomiast znaczne zmniejszenie liczby • dzia∏anie immunomodulujàce (zmniejszenie produkcji autoprze- objawów niepo˝àdanych zwiàzanych ze sterydoterapià w grupie, w której stosowano schemat dawkowania „co drugi dzieƒ”.
Bengtsson i wsp. (3) zaprojektowali podobne badanie, w którym Wi´kszoÊç doniesieƒ na temat stosowania IVIG pochodzi z ba- niedostatecznà odpowiedê na leczenie obserwowano u 33% pa- daƒ otwartych, z ma∏à liczbà chorych lub sà to opisy pojedyn- cjentów stosujàcych prednizon wg schematu co drugi dzieƒ. Ta- czych przypadków klinicznych. W du˝ej cz´Êci ukazujà one ko- ka metoda dawkowania wymaga dalszych badaƒ dla wyjaÊnienia rzystny rezultat stosowania IVIG, zw∏aszcza w przypadku zapale- roli leczenia tego typu u chorych z ró˝nymi postaciami ZN.
nia t´tnic Takayasu. W zapaleniach naczyƒ zwiàzanych z wyst´-powaniem przeciwcia∏ ANCA (ziarniniak Wegenera, mikroskopo- we zapalenie naczyƒ), stosowanie IVIG wydaje si´ byç równie˝ Innym lekiem stosowanym w terapii ZN jest cyklofosfamid skuteczne. Aby jednak w pe∏ni oceniç efekt leczenia, potrzebne (CFS). Mo˝e byç podawany w postaci doustnej (2 mg/kg m.c./d) sà prospektywne, randomizowane badania, z podwójnie Êlepà lub pulsów do˝ylnych (500-1000 mg/d) w odst´pach kilku tygo- próbà, obejmujàce du˝à liczb´ chorych. Liczne badania oraz dni, w zale˝noÊci od postaci choroby. Drugi sposób dawkowania dwie metaanalizy potwierdzi∏y natomiast skutecznoÊç stosowa- jest korzystniejszy ze wzgl´du na mniejsze ryzyko rozwoju nowo- nia IVIG w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym w chorobie tworów i infekcji. W zwiàzku z kancerogennym dzia∏aniem meta- Kawasaki. Rezultatem by∏o znaczne zmniejszenie cz´stoÊci wy- bolitu CFS (akroleiny) na p´cherz moczowy, niezb´dna jest w∏a- st´powania zmian w naczyniach wieƒcowych (6).
Êciwa profilaktyka polegajàca na obfitym nawodnieniu oraz poda-waniu soli sodowej kwasu 2-merkaptoetanosulfonowego (me- sny), wià˝àcej toksyczny zwiàzek. Wa˝ne jest równie˝ okresowe Lek, nale˝àcy do grupy leków modyfikujàcych przebieg choro- wykonywanie badania ogólnego moczu, zaÊ w przypadku krwin- by, jest pochodnà izoksazolu o dzia∏aniu immunosupresyjnym, immunomodulujàcym, przeciwzapalnym i antyproliferacyjnym.
Metzler i wsp. opisali korzystny efekt stosowania leflunomidu w podtrzymaniu remisji (indukowanej skojarzeniem prednizolonui cyklofosfamidu) u 20 pacjentów z ziarniniakiem Wegenera (7).
Dotychczasowe metody post´powania w ZN, choç niejedno- Jego stosowanie daje pewne korzyÊci w porównaniu do meto- krotnie skuteczne, wià˝à si´ z d∏ugotrwa∏ym leczeniem, nie za- treksatu. Mo˝e byç podawany w przypadkach st´˝enia kreatyni- wsze pozbawionym dzia∏aƒ ubocznych. Mobilizuje to do poszuki- ny wi´kszego ni˝ 2 mg/dL oraz w mniejszym stopniu powodowa∏ leukopeni´. Ponadto obserwowano, i˝ przyczynia∏ si´ do remisji trwajàcej Êrednio 1,75 lat (do 2,5 lat).
• wprowadzaniu nowych preparatów (leki antycytokinowe, leflu- Mo˝na równie˝ by∏o zwi´kszaç jego dawk´ do 40 mg/dzieƒ przy wzgl´dnie zbli˝onym profilu bezpieczeƒstwa i stosowaç • nowym zastosowaniu dotychczas znanych preparatów (immu- 20 mg/dzieƒ u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów.
• modyfikacji dawkowania stosowanych leków (pulsy glikokorty- Do stosowanych obecnie leków biologicznych (antycytokino- • prowadzeniu badaƒ nad etiologià i patogenezà ZN wych) nale˝à:• przeciwcia∏o neutralizujàce czynnik martwicy nowotworów Kol.post.w lecz.zap. nr 3,2 2/8/05 3:25 PM Page 3 REUMATOLOGIA
• rozpuszczalny receptor TNF - etanercept• antagoniÊci receptorów dla prozapalnych cytokin - anakinra.
Tabela 2. Definicje ograniczonego i ci´˝kiego podtypu ZW (16)
Infliksimab to chimeryzowane mysio-ludzkie przeciwcia∏o mo- Podtyp ograniczony ZW (limited)
noklonalne. Wykazuje powinowadztwo do transb∏onowej i roz- Chory spe∏nia zmodyfikowane kryteria klasyfikacyjne ACR dla ZW, ale puszczalnej formy czàsteczki TNFα. Zwiàzanie przeciwcia∏a z cy- nie sà obecne objawy chorobowe, które stanowià zagro˝enie ˝ycia lub tokinà powoduje utrat´ przez nià aktywnoÊci biologicznej. Etaner- sà przejawem znacznego pogorszenia czynnoÊci wa˝nych narzàdów.
cept jest bia∏kiem receptorowym wià˝àcym si´ z ludzkim TNFα, W szczególnoÊci pod tà definicjà nale˝y rozumieç, i˝ : które kompetycyjnie hamuje wiàzanie cytokiny z jej receptorem • u chorego nie stwierdza si´ w badaniu moczu wa∏eczków z krwinek Booth i wsp. (8) przeprowadzili wielooÊrodkowe badanie na 32 • je˝eli jest obecny krwinkomocz (ale bez wa∏eczków erytrocytarnych) osobowej grupie chorych, w którym oceniali skutecznoÊç infliksi- st´˝enie kreatyniny w surowicy nie przekracza 1,4 mg/dL, jak i nie ma mabu w indukcji i podtrzymaniu remisji u pacjentów z ANCA-za- dowodu na zwi´kszenie wartoÊci kreatyniny ponad 25% od wartoÊci le˝nym ZN (ziarniniakiem Wegenera i mikroskopowym zapale- niem t´tnic). Infliksimab stosowany by∏ jako lek towarzyszàcy(obok prednizolonu i CFS) w dawce 5 mg/kg wg schematu: 0, 2, • zaj´cie p∏uc ma charakter ograniczony, tak ˝e PO >70 mmHg lub sa- 6, 10 tydzieƒ. U 88% pacjentów uda∏o si´ osiàgnàç remisj´ turacja tlenu jest >92% w temperaturze pokojowej. Krwotoki p∏ucne i zmniejszyç dawk´ GS. Te obiecujàce wyniki sà potwierdzane mogà byç uwa˝ane za nale˝àce do podtypu ograniczonego, jeÊli nie ma dowodów na progresj´ choroby. Zale˝y to jednak od indywidualnej Skuteczne jest równie˝ leczenie preparatami skierowanymi oceny prowadzàcego lekarza w ka˝dym wàtpliwym przypadku przeciw TNFα w chorobie Takayasu, w której stosujàc infliksimab • nie stwierdza si´ zmian chorobowych w innych narzàdach (np. w prze- i etanercept uda∏o si´ osiàgnàç remisj´ w ci´˝kiej, opornej na le- wodzie pokarmowym, narzàdzie wzroku, centralnym uk∏adzie nerwo- wym), które bez natychmiastowego wprowadzenia intensywnego le- Rituksymab jest chimeryzowanym mysio-ludzkim przeciwcia- czenia (tzn. metylprednizolonu w pulsach i CFS w codziennej dawce ∏em monoklonalnym wià˝àcym si´ wybiórczo z b∏onowym anty- doustnie) zagra˝ajà utracie czynnoÊci tego narzàdu lub ˝yciu chorego genem CD20, stwierdzanym na powierzchni limfocytów B. Zwià-zanie czàstki CD20 przez Ig powoduje liz´ komórki w mechani- Podtyp ci´˝ki ZW (severe)
zmie zale˝nym od uk∏adu dope∏niacza oraz cytotoksycznoÊci za- Ka˝dy chory na ZW, który nie zosta∏ sklasyfikowany jako podtyp ograni- le˝nej od przeciwcia∏. Znalaz∏ swoje zastosowanie w leczeniu sa-moistnej krioglobulinemii. czony, z definicji nale˝y do podtypu ci´˝kiego.
Leczenie niektórych chorób z grupy zapalenia naczyƒ Nieco bardziej szczegó∏owego omówienia wymaga przeglàd Na konferencji w Chapel Hill wyodr´bniono z jednostki choro- nowoczesnego post´powania terapeutycznego w niektórych bowej guzkowego zapalenia t´tnic (GZT), tzw. klasycznego GZT cz´Êciej wyst´pujàcych chorobach z kr´gu zapalenia naczyƒ.
oraz mikroskopowe zapalenie naczyƒ (microscopic polyangiitis,MPA). Z definicji to ostatnie stanowi zapalenie naczyƒ przede wszystkim ma∏ej Êrednicy. W obrazie klinicznym MPA dominuje W 5% przypadków mieszanej krioglobulinemii (KG) stwierdza k∏´buszkowe zapalenie naczyƒ i zaj´cie kapilarów p∏ucnych si´ wspó∏istniejàce zaka˝enie wirusem HBV, natomiast wiremi´ z mo˝liwoÊcià krwotoków p∏ucnych. Inne objawy obserwowane HCV a˝ u 86% chorych (9). Znaleziono wiele dowodów potwier- w MPA sà podobne do klasycznego GZT, z tym ˝e GZT rzadziej dzajàcych znaczàcà rol´ zaka˝enia wirusem hepatitis C w prze- powoduje neuropati´ obwodowà w zakresie koƒczyn dolnych.
wlek∏ej stymulacji uk∏adu immunologicznego i rozwoju KG, dlate- Natomiast w klasycznym GZT nie obserwuje si´ zaj´cia p∏uc go eliminacja wirusa powinna byç celem u wszystkich chorych i k∏´buszkowego zapalenia nerek. Ró˝nicujàca dla tych dwóch z KG wspó∏istniejàcà z infekcjà HCV (10). pokrewnych jednostek chorobowych jest obecnoÊç nieprawid∏o- Nowe badania dotyczàce etiopatogenezy zaka˝enia HCV oraz wego obrazu angiograficznego (mikrot´tniaki i zw´˝enie naczyƒ zwiàzanego z tym rozwoju KG i chorób limfoproliferacyjnych, stwierdzane sà w klasycznym GZT), obecnoÊç przeciwcia∏ pANCA zwracajà szczególnà uwag´ na oddzia∏ywanie wirusowego bia∏ka (60% w MPA) i dodatnia reakcja na mieloperoksydaz´ (90% E2 i czàstek CD81 na powierzchni limfocytów B i hepatocytów.
w MPA), podczas gdy w klasycznym GZT nie wykazuje si´ tych Wzajemne oddzia∏ywanie tych moleku∏ zwiàzane jest z transloka- przeciwcia∏. DoÊç charakterystyczne dla klasycznego GZT jest za- cjà t (14,18) w limfocytach B i zwi´kszonà ekspresjà genu Bcl-2.
palenie naczyƒ nerek Êredniego kalibru z nadciÊnieniem oraz du˝a Aktywacja tego genu hamuje apoptoz´, co w konsekwencji od- powiadaç ma za zwi´kszonà produkcj´ przeciwcia∏ w KG, a do- Diagnostyka ró˝nicowa tych schorzeƒ ma du˝e znaczenie datkowa aktywacja innych onkogenów wià˝e si´ z rozwojem praktyczne w prognozowaniu choroby i planowaniu czasu terapii.
Klasyczne GZT przebiega raczej jednofazowo ze wzgl´dnie nie- Zauwa˝ono, ˝e stosowanie terapii kombinowanej interferon-al- wielkà liczbà nawrotów, stàd te˝ leczenie mo˝e byç ograniczone fa/rybawiryna zmniejsza populacj´ limfocytów B noszàcych do okreÊlonego odcinka czasu (np. roku). Natomiast w przebiegu translokacj´ t (14,18), zjawiska b´dàcego jednym z czynników MPA istnieje du˝e prawdopodobieƒstwo nawrotów i przez to rozwoju KG (11). Ingerencja na poziomie reagowania czàstek choroba cz´sto wymaga znacznie d∏u˝szego okresu czasu, aby HCV-E2 i CD81 staç si´ mo˝e w przysz∏oÊci jednà z metod lecze- nie dochodzi∏o do zaostrzeƒ choroby. Chorzy z aktywnà postacià nia. Czyniono równie˝ próby stosowania rituksymabu (MabThera) choroby powinni byç poczàtkowo leczeni du˝ymi dawkami GS.
w KG. W fazie klinicznej sà badania nad jego podawaniem w reu- JeÊli nie obserwuje si´ znaczàcego polepszenia stanu, nale˝y matoidalnym zapaleniu stawów. Rituksymab stosowany u osób wprowadziç do leczenia CFS. W przypadku wykazania ci´˝kich z KG wykazywa∏ korzystny wp∏yw zarówno na stan kliniczny zmian narzàdowych, takich jak mononeuritis multiplex, zaj´cia (zmniejszenie nasilenia zmian skórnych, artralgii), jak i serologicz- oÊrodkowego uk∏adu nerwowego, zastoinowej niewydolnoÊci ny (obni˝enie poziomu krioglobulin i czynnika reumatoidalnego, krà˝enia, uszkodzenia nerek czy niedokrwienia w zakresie t´tnicy wzrost poziomu sk∏adowej dope∏niacza C4) (12). Obserwowano krezkowej nale˝y od samego poczàtku stosowaç leczenie kombi- jednak wtedy podwy˝szenie poziomu HCV RNA w surowicy (13).
Kol.post.w lecz.zap. nr 3,2 2/8/05 3:26 PM Page 4 REUMATOLOGIA
Postaç ci´˝ka ZW. W ci´˝kiej postaci choroby standardowym Guzkowe zapalenie t´tnic ze wspó∏istniejàcym zaka˝eniem leczeniem jest jednoczesne podawanie GS (zwykle 1 mg/kg/ dzieƒ prednizonu) oraz CFS (2 mg/kg/dzieƒ) ze zmniejszaniem Jednym z kryteriów klinicznych klasycznego GZT jest obec- dawki prednizonu do schematu jego podawania co drugi dzieƒ noÊç w surowicy HBsAg lub przeciwcia∏ anty-HBs, które rzadko przez ∏àcznie 6 miesi´cy oraz utrzymywania w leczeniu CFS przez stwierdza si´ w MPA. Implikuje to sposób post´powania terapeu- okres 12 miesi´cy po uzyskaniu ca∏kowitej remisji. Przy takim tycznego. W przypadku wspó∏istniejàcego zaka˝enia wirusowe- sposobie leczenia u 91% z grupy 158 chorych obserwowano kli- go typu B (HBV) najcz´Êciej stosowano widarabin´ i interferon-al- nicznà popraw´, a 75% osiàga∏o ca∏kowità remisj´. U po∏owy fa. Godne podkreÊlenia sà cz´ste powik∏ania obserwowane przy chorych remisja utrzymywa∏a si´ przez okres d∏u˝szy ni˝ 5 lat.
podawaniu leków immunosupresyjnych u chorych na GZT ze Nierozstrzygni´ta nadal jest kwestia optymalnego wyboru mi´dzy wspó∏istniejàcym HBV. Ten rodzaj leczenia powoduje bowiem doustnym, codziennym podawaniem CFS a leczeniem do˝ylnym zaburzenia w odpowiedzi immunologicznej na zaka˝enie wiruso- w postaci pulsów. Z jednej strony w otwartych badaniach na nie- we i pogarsza przebieg choroby. Wykazano bowiem, i˝ d∏ugo- wielkiej liczbie chorych mniejsza cz´stoÊç nawrotów by∏a obser- trwa∏a terapia GS ma negatywny wp∏yw na prze˝ycie u chorych wowana u osób pobierajàcych ten lek w formie doustnej. Sà to na GZT ze wspó∏istniejàcym schorzeniem wàtroby na tle HBV.
jednak wyniki, które wymaga∏yby potwierdzenia na wi´kszej gru- Podobnie niekorzystne jest nag∏e przerwanie leczenia immunosu- pie pacjentów. Natomiast powik∏ania infekcyjne cz´Êciej obser- presyjnego, co zmienia odpornoÊç komórkowà i mo˝e wywo∏aç wuje si´ podczas doustnego podawania CFS. Odr´bnym problemem jest d∏ugoÊç podawania CFS po uzy- W jednym badaniu kontrolowanym nie wykazano, aby wymia- skaniu remisji. Niektórzy autorzy zalecajà, aby ju˝ w okresie 3-6 na osocza dawa∏a wyraêne korzyÊci w leczeniu GZT, stàd nie za- miesi´cy zastàpiç CFS metotreksatem. Gdy st´˝enie kreatyniny leca si´ jego rutynowego stosowania na poczàtku terapii, choç przekracza 2 mg/dL, zaleca si´ zamiast MTX azatiopryn´ (AZA) w przypadkach GZT ze wspó∏istniejàcym HBV taki rodzaj terapii w dawce 2 mg/kg wagi cia∏a przez okres roku. JeÊli obserwuje si´ zaostrzenie aktywnoÊci choroby w postaci ograniczonej, mo˝na Retrospektywna analiza 66 chorych na GZT ze wspó∏istniejà- czasowo zwi´kszyç dawk´ prednizonu lub zastosowaç wi´kszà cym HBV wykaza∏a, ˝e mniejsza umieralnoÊç w okresie Êrednio dawk´ MTX lub AZA. JeÊli jest to zaostrzenie ci´˝kiej postaci ZW, 50±46 miesi´cy by∏a zwiàzana z podawaniem widarabiny, wy- nale˝y rozwa˝yç ponowne w∏àczenie CFS.
miany osocza i krótkim poczàtkowym cyklem steroiditerapii, ni˝ WÊród chorych na ZW cz´sto obserwuje si´ ró˝ne powik∏ania gdy stosowano GS, CFS oraz wymian´ osocza (18% vs 46%) majàce charakter zmian zwiàzanych z samà chorobà i podawa- (14). Obecnie z uwagi na niepo˝àdane objawy widarabiny, bar- nymi lekami. Dlatego próbuje si´ nowych sposobów leczenia, dziej korzystne jest podawanie interferonu-alfa i/lub lamiwudyny.
które by poprawi∏y dotychczasowe wyniki leczenia i zmniejszy∏y Bardzo zach´cajàcy wydaje si´ sposób krótkotrwa∏ego podania prednizonu, a nast´pnie lamiwudyny (100 mg/dzieƒ) przez okres Nale˝y przypomnieç opisywane ju˝ poprzednio strategie stoso- do 6 miesi´cy wraz z wymianà osocza (15).
wania mykofenolanu mofetilu, przeciwcia∏ przeciw TNFα, lefluno-midu czy du˝ych dawek do˝ylnych immunoglobulin. TNFα odgry- wa rol´ w patogenezie ZW. Podwójnie randomizowane kontrolo- Ziarniniak Wegenera stanowi martwicze zapalenie naczyƒ, wane badanie u 180 chorych na ZW leczonych etanerceptem nie w szczególnoÊci górnych i dolnych dróg oddechowych oraz ne- przynios∏o jednak istotnych ró˝nic pod kàtem cz´stoÊci nawro- rek. Dla w∏aÊciwego post´powania terapeutycznego istotne jest tów u osób, u których dodatkowo podawano etanercept lub pla- okreÊlenie czy u chorego obecny jest ograniczony (limited) czy cebo. Wyniki tych ostatnich badaƒ sugerujà wi´c, ˝e etanercept uogólniony (severe) podtyp ZW (tabela 2).
nie odgrywa powa˝nej roli w terapii ZW. Z kolei podawanie inflik- Postaç ograniczona ZW. W postaci ograniczonej mo˝na sto- simabu u chorych na ZW wprawdzie wywo∏a∏o znaczàcy odsetek sowaç leczenie GS w kombinacji z metotreksatem (MTX) lub tri- remisji choroby w ciàgu 6,5 tygodni, to jednak w tej chorobie metoprimu z sulfametoksazolem (Biseptol 960 mg dwa razy istotna jest cz´stoÊç nawrotów i obecnoÊç ci´˝kich zaka˝eƒ (8).
dziennie). Nale˝y jednak wystrzegaç si´ ∏àcznego podawania Bi- Bioràc pod uwag´ dotychczasowe doÊwiadczenia w leczeniu in- septolu z MTX, gdy˝ zwi´ksza to prawdopodobieƒstwo zmian we fliksimabem nale˝y unikaç podawania tego leku jednoczeÊnie krwi obwodowej. Zwykle rozpoczynamy podawanie MTX od z CFS, gdy˝ zwi´ksza to ryzyko powa˝nych infekcji. W trakcie po- dawki 0,25 mg/kg wagi cia∏a/tydzieƒ (przy maksymalnej dawce dawania infliksimabu konieczne jest uwzgl´dnienie wspó∏wyst´- 15 mg/tydzieƒ). Nale˝y stopniowo zwi´kszaç MTX co tydzieƒ powania infekcji i rozwa˝enie profilaktycznego podawania anty- o 2,5 mg do maksymalnej dawki 25 mg/tydzieƒ pod kontrolà morfologii i enzymów wàtrobowych. Leczenie MTX powinno Przytoczenia wymaga równie˝ próba zastosowania do˝ylnego trwaç do uzyskania ca∏kowitej remisji, a nast´pnie jeszcze przez AZA w du˝ych dawkach u dwóch chorych z nawracajàcà posta- okres roku. W dalszym okresie dawkowanie leku mo˝na zmniej- cià ZW, nie poddajàcà si´ ani leczeniu konwencjonalnemu, ani szaç o 2,5 mg/tydzieƒ co miesiàc. JednoczeÊnie konieczna jest z u˝yciem blokerów TNFα. AZA podawana by∏a we wlewie substytucja kwasem foliowym oraz monitorowanie st´˝enia kre- i.v.1200 mg (17 mg/kg m.c.) raz w miesiàcu. Ponadto stosowana atyniny. Przy ∏agodnej niewydolnoÊci nerek wymienione dawki by∏a doustnie (100 mg/24h) w okresie mi´dzy pulsami. Po ukoƒ- MTX powinny byç zredukowane, a jeÊli st´˝enie kreatyniny jest czeniu cyklu 6 takich pulsów, kontynuowano podawanie AZA wi´ksze ni˝ 2,0-2,5 mg% nale˝y rozwa˝yç zaprzestanie jego po- w dawce 100-150 mg/24h. Stosujàc ten schemat leczenia uda∏o si´ osiàgnàç remisj´ w opornej dotàd postaci choroby (18). Po- Innà opcjà terapeutycznà w ograniczonym podtypie ZW jest le- stulowany mechanizm dzia∏ania AZA odbywa si´ na poziomie czenie kombinowane GS i Biseptolu. Z dotychczas poczynionych DNA. Zarówno sam lek, jak i jego metabolity odgrywajà rol´ obserwacji wynika, i˝ jest on mniej skuteczny ni˝ MTX pod wzgl´- w apoptozie limfocytów T, poÊrednio poprzez oddzia∏ywanie na dem cz´stoÊci nawrotów, natomiast mo˝e byç u˝yteczny, gdy geny NF-κB i bcl-XL. Obiecujàce wydaje si´ byç podawanie rituk- w podtrzymaniu aktywnoÊci ZW odgrywa istotnà rol´ wspó∏istnie- symabu, które zosta∏o opisane w pojedynczym przypadku jako jàce zaka˝enie, w tym zapalenie p∏uc wywo∏ane Pneumocystis skuteczne zarówno w uzyskaniu remisji, jak i zapobie˝eniu kolej- carinii. Ma to równie˝ znaczenie w podtypie ci´˝kim przy jedno- czesnym podawaniu GS i CFS, gdy niekiedy zaleca si´, aby dla Metodà przysz∏oÊci sà próby tworzenia fuzyjnego bia∏ka zawie- zapobie˝enia infekcji Pneumocystis carinii podawaç Biseptol trzy rajàcego proteinaz´ 3 (proteaz´ serynowà, przeciwko której skie- rowane sà charakterystyczne dla ZW przeciwcia∏a ANCA) oraz Kol.post.w lecz.zap. nr 3,2 2/8/05 3:26 PM Page 5 REUMATOLOGIA
angiogenin´, które poprzez indukcj´ apoptozy eliminowa∏oby au- 15. Guillevin L. i wsp: Short-term corticosteroids then lamivudi- ne and plasma exchange to treat hepatitis B virus-related polyar- Olbrzymiokomórkowe zapalenie t´tnic (OZT) teritis nodosa. Arthritis. Rheum. 2004, 51: 482-7.
OZT jest jednà z najcz´stszych postaci ZN. U 40-60% pacjen- 16. The Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial Research tów wspó∏istnieje z nià polimyalgia reumatyczna (PM). Konwen- Group. Limited versus severe Wegener’s Granuloamtosis. Base- cjonalna terapia GS, choç skuteczna w wielu przypadkach, wià˝e line data on Patients in the Wegener’s Granulomatosis Etaner- si´ d∏ugim okresem leczenia (trwajàcym nierzadko 3 lata i wi´cej) cept Trial. Arthritis. Rheum. 2003, 8: 2299-2309.
oraz ryzykiem wystàpienia objawów niepo˝àdanych. Najcz´Êciej 17. Keystone E.C.: The utility of tumour necrosis factor blocka- wymienianym, spoÊród leków modyfikujàcych przebieg choroby, de in orphan disease. Ann. Rheum. Dis. 2004, 63 (Suppl II): 79- preparatem o prawdopodobnej skutecznoÊci w OZT jest meto- treksat (MTX). Najcz´Êciej porównywano skojarzenie MTX+GS vs 18. Aries P.M. wsp.: High-dose intravenous azathioprine pulse monoterapia GS. WÊród ró˝nych schematów podawania, zwykle treatment in refractory Wegener?s granulomatosis. Rheumatol.
stosowano MTX w dawce 10 mg/tydz. Jakkolwiek podkreÊlano korzystniejszy efekt leczenia skojarzonego, to rola jego nadal po- 19. Specks U. i wsp.: Response of Wegener’s granulomatosis zostaje niejasna i wymaga dalszych badaƒ.
to anti-CD20 chimeric monoclonal antibody therapy. Arthritis.
Ostatnie badania nad etiopatologià OZT podkreÊlajà udzia∏ IL-1.
W próbkach materia∏u (t´tnicy skroniowej) pobranych od cho- 20. Nuenninghoff D.M., Matteson E.L.: The role of disease-mo- rych, po uprzedniej stymulacji lipopolisacharydami, obserwuje si´ difying antirheumatic drugs in the treatment of giant cell arteritis.
wzrost poziomu IL-1 oraz zmniejszonà produkcj´ TNFα (20). Su- Clin. Exp. Rheumatol. 2003, 21 (Suppl.32): 29-34.
geruje to korzystny efekt terapeutyczny po zastosowaniu antago-nistów receptora IL-1. Istniejà doniesienia o dobrych wynikach le-czenia OZT infliksimabem wg schematu podobnego jak w reu-matoidalnym zapaleniu stawów. Aby jednak potwierdziç rzeczy-wistà skutecznoÊç, nale˝y przeprowadziç badania na du˝ej gru-pie pacjentów.
1. William E., Clair St.: Vasculitis. (w:) Treatment of the Rheu- matic Diseases. Second Edition. W.B. Saunders Company,2001: 323-344.
2. Hunder G.G. i wsp.: Daily and alternate-day corticosteroid regimens in treatment of giant cell arteritis: comparison in a pro-spective study. Ann. Intern. Med. 1975, 82: 613-618.
3. Bengtsson B.A., Malmvall B.E.: An alternate-day corticoste- roid regimen in maintenance therapy of giant cell arteritis. ActaMed. Scand. 1981, 209: 347-350. 4. Langford C.A. i wsp.: Mycophenolate mofetil for remission maintenance in the treatment of Wegener’s granulomatosis. Arth-ritis. Rheum. 2004, 2: 278-283.
5. Daina E. i wsp.: Mycophenolate mofetil for the treatment of Takayasu arteritis: report of three cases. Ann. Intern. Med. 1999,130: 422-426.
6. Wiland P.: The role of intravenous immunoglobulins prepara- tions (IVIG) in therapy of autoimmune diseases. Centr. Eur. J. Im-munol. 2003, 1: 1-6.
7. Metzler C. i wsp.: Maintenance of remission with leflunomi- de in Wegener’s granulomatosis. Rheumatol. 2004, 43: 315-320.
8. Booth A . i wsp.: Prospective study of TNFα blockade with infliximab in anti-neutrophil cytoplasmic antibody- associatedsystemic vasculitis. J. Am. Soc. Nephrol. 2004, 15: 717-721.
9. Ferri C. i wsp.: HCV-related cryoglobulinemic vasculitis: An update on its etiopathogenesis and therapeutic strategies. Clin.
Exp. Rheumatol. 2003, 21 (Suppl. 31): 78-84. 10. Ferri C. i wsp.: Association between hepatitis C virus and mixed cryoglobulinaemia. Clin. Exp. Rheumatol. 1991, 9: 621-624. 11. Giannelli F. i wsp.: Effect of antiviral treatment in patients with chronic HCV infection and t(14;18) translocation. Blood2003, 102.
12. Zaja F. i wsp.: Efficacy and safety of rituximab in type II mi- xed cryoglobulinaemia. Blood 2003, 101: 3827-3834.
13. Sansonno D. i wsp.: Monoclonal antibody treatment of mi- xed cryoglobulinaemia resistant to interferon alpha with an anti-CD20. Blood 2003, 101: 3818-3826.
14. Guillevin L. i wsp.: Polyarteritis nodosa related to hepatitis B virus. A retrospective study of 66 patients. Ann. Med. Interne

Source: http://reumatologia.prv.pl/HC20-Postepy%20w%20lecz.zap.naczyn-Tearapia-03.2005.pdf