Microsoft word - jaarverslag 2011.doc

Jaarverslag 2011
Dierexperimentencommissie

ACADEMISCH MEDISCH CENTRUM(AMC)/UNIVERSITEIT VAN AMSTERDAM
Inleiding
Sinds 1988 kent de Universiteit van Amsterdam (UvA) en het Academisch Medisch
Centrum een Dierexperimenten Commissie (DEC). De ethische toetsing van
dierexperimenteel onderzoek is na de herziening van de Wet op de Dierproeven in
1997 een wettelijke verplichting, in dat jaar is de DEC door de minister van VWS
erkend.
Sinds 1 januari 1997 is door de integratie van de Faculteit Geneeskunde met het
AMC ook de toenmalige DEC van de Faculteit Geneeskunde veranderd in een DEC
voor zowel het AMC als de UvA. De commissie functioneert onafhankelijk van de
vergunninghouders.
Algemeen
De functie van de DEC is primair gericht op een ethische toetsing van dierproeven.
Dit houdt in: een ethische afweging van de mate van ongerief van elk proefdier
tegen het wetenschappelijk en maatschappelijk belang en haalbaarheid van het
voorgenomen onderzoek. Een belangrijk onderdeel van de ethische toetsing is ook
dat wordt nagegaan of de 3 V’s (vermindering, verfijning, vervanging) zo goed
mogelijk worden nagestreefd.
Inschatting van het wetenschappelijk belang van de doelstelling van de dierproef
behoort in eerste instantie niet tot de taken van de DEC. Desalniettemin is een
indruk hiervan noodzakelijk om tot een goede afweging te kunnen komen. Daarom
dienen dierproeven, die ter toetsing worden voorgelegd aan de DEC, van tevoren
op hun wetenschappelijke waarde te zijn getoetst. Ook binnen de DEC is daartoe
specifieke wetenschappelijke en statistische deskundigheid aanwezig ter toetsing.
Op het AMC/ UvA wordt de wetenschappelijke kwaliteit van het onderzoek
gewaarborgd door een handtekening van de groepsleider of Principal Investigator
(PI). Als de PI ook de indiener is tekent een vakgroepsleider of voorzitter van het
onderzoeksinstituut. Deze handtekening op het aanmeldingsformulier moet vóór de
DEC vergadering op het secretariaat aanwezig zijn. Conform de regelgeving binnen
het AMC en de UVA wordt er uitsluitend dierexperimenteel onderzoek uitgevoerd
als er een positief advies is gegeven door de DEC en goedkeuring is gegeven door
de vergunninghouder. De aanmeldingsformulieren van alle onderzoeksgroepen
binnen het AMC, de UVA, het Koninklijk Instituut voor de Tropen (KIT) en AMT
worden door de DEC beoordeeld.
Een aanmeldingsformulier voor een voorgenomen dierproef wordt bij de
proefdierdeskundige (ex art. 14 WOD) ingeleverd. De proefdierdeskundige bespreekt de aanvraag met de onderzoeker en geeft waar nodig advies. Alleen door de proefdierdeskundige getoetste aanmeldingen worden in de vergaderingen van de DEC besproken. Op basis van het advies van de DEC wordt een officiële brief aan de verantwoordelijke art 9 functionaris opgesteld die door de vergunninghouder en de DEC secretaris wordt ondertekend. De maximale looptijd die de DEC aan een positief advies geeft is 4 jaar. Als een dierproef na 4 jaar nog niet is afgerond moet een nieuwe aanvraag ingediend worden. De Kleine Commissie, bestaande uit minimaal twee leden van de DEC en met advies terzijde gestaan door de proefdierdeskundige, vergadert of reageert per e-mail indien voorgenomen onderzoek op korte termijn uitgevoerd moet worden. De Kleine Commissie verleent schriftelijk een voorlopig advies tot de eerstvolgende DEC vergadering, of stelt de onderzoeker zodanige vragen dat de voltallige DEC sneller een positief advies kan geven. Daardoor kan voorkomen worden dat protocollen meerdere malen in de DEC besproken moeten worden. De leden van de Kleine Commissie kunnen zich onbeargumenteerd onthouden van een advies en een protocol doorverwijzen naar de vergadering van de DEC. Dierexperimenten die gepaard gaan met meer dan gering tot matig ongerief en/of onderzoek dat primaten betreft worden uitsluitend door de voltallige Commissie besproken en beoordeeld. Het gestandaardiseerde experimenten werkt sterk tijdsbesparend voor de onderzoeker en de DEC maar betekent een hogere belasting van de Proefdierdeskundigen. Wel zorgt het voor een veel beter begrip van de onderzoekslijn door de DEC dan aparte aanmeldingen zouden geven. Daarnaast zorgt het ervoor dat de Proefdierdeskundigen en de DEC sneller en beter de vinger aan de pols kunnen houden. In 2001 is vastgesteld om een maximale zittingstermijn van DEC-leden van 4 jaar, met de mogelijkheid van eenmalige herbenoeming van max. 4 jaar, in te stellen. Hiermee verplicht de DEC zich om de invulling van de deskundigheid van een aftredend DEC lid eens kritisch tegen het licht te houden en indien gewenst op zoek te gaan naar nieuwe leden. Bovendien kan een lid een dergelijke termijndatum aangrijpen om te heroverwegen of hij/zij zich nog langer beschikbaar wil stellen. Protocollen moeten in verband met het voortschrijdend inzicht in het onderzoeksveld binnen 1 jaar starten. Anders moet het aan de huidige inzichten aangepaste protocol opnieuw worden ingediend bij de wetenschappelijke beoordelaar en de DEC. Voor AMC medewerkers is op intranet de website “Informatie dierproeven” te vinden waarin algemene informatie rond een dierproef zijn uitgewerkt (http://intranet/index.cfm?sid=1660). Een lid van de DEC heeft ook in 2011 tijdens de Graduate Course World of Science een presentatie gegeven. De vergaderingen van de NV DEC werden in 2011 bijgewoond door de proefdierdeskundige en de voorzitter. Leden van de DEC nemen regelmatig deel aan de nascholingsdagen van de NVDEC en de Biotechnische dagen van de Biotechnische Vereniging. De Raad van Bestuur en de gemandateerd vergunninghouder is in 2011 op bezoek bij de DEC geweest. Het jaarverslag van de DEC 2010 is hierbij besproken en de vergunninghouder is geïnformeerd over de ideeën aangaande de implementatie van de Europese Directive in 2013. De DEC voorzitter heeft ook in 2010 tijdens de Graduate Course World of Science een presentatie gegeven. De vergaderingen van de NV DEC werden in 2010 bijgewoond door Mw.dr. H.A. Leden van de DEC nemen regelmatig deel aan de nascholingsdagen van de NVDEC en de Biotechnische dagen van de Biotechnische vereniging. Nieuwe leden hebben de introductiecursus gevolgd. Eén lid en de PDD hebben aan de TAC Scientific Meeting van Harlan deelgenomen. In 2011 was de commissie ( totaal 8 leden) als volgt samengesteld: ethische toetsing. Niet in arbeidsverhouding met de vergunninghouder. proefdieren en hun bescherming Ja en alternatieven. Artikel 14 functionaris Geen DEC-lid, geen stemrecht In het verslagjaar is de voltallige commissie 11 keer bij elkaar gekomen. De DEC vergadert in principe elke derde donderdag van de maand. De DEC heeft 6 keer onderzoekers uitgenodigd om hun onderzoekslijn en aanmeldingsformulier toe te lichten. De kcie heeft 88 keer een (bijgewerkt) protocol beoordeeld en heeft 1 keer met onderzoekers gesproken. Overzicht van onderzoeksplannen waarvoor advies is uitgebracht. In 2011 zijn in totaal 514 adviezen uitgebracht. Dit is 34% meer dan in 2010. Daarnaast zijn 32 aanmeldingsformulieren opnieuw besproken en 3 protocollen in totaal 3 keer besproken. Onderstaande tabellen geven een overzicht van de aanvragen die door de AMC/UvA DEC in 2011 zijn behandeld. In onderstaande overzichten is per vergunninghouder en per dierproef aangegeven: 1. Het doeleinde van de proef volgens het coderingssysteem WOD 2. Hoeveelste bespreking proef 3. Het beoordelingsresultaat / advies gerubriceerd in de volgende categorieen: B. Positief onder voorwaarden C. Protocol aanhouden, afhandeling DEC D. Protocol gedeeltelijk aanhouden, met voorwaarden E. Protocol aanhouden, afhandeling proefdierdeskundige F. Protocol aanhouden, afhandeling kleine commissie 4. Voorwaarden en/ of vragen gesteld aan de onderzoeker. 5. De periode waarvoor toestemming is gegeven(in jaren). Overzicht voorwaarden, redenen en vragen. 15, 15, 15, 15, 16, 19, 19, 19, 22, 33, 37, 37, 37, 40, 40, 40, 41, 41, 41, 41, 41, 41, 46, 46, Archivering in PRIS Het onderzoeksplan wordt opgevat als een op zichzelf staand document dat wordt gearchiveerd in PRIS (digitaal, geautomatiseerd systeem). Daarom wordt het onderzoeksplan door de indiener bijgewerkt naar aanleiding van het advies van de DEC en de definitieve versie wordt opgeslagen in PRIS. In het advies komen dan ook vaak opmerkingen betreffende kleine biotechnische en tekstuele aanpassingen voor, met name wanneer dat in het kader van de 3 V’s (Vermindering, vervanging en verfijning) staat. Knelpunten: Het aantal aanmeldingen per vergadering is weer toegenomen, wat leidt tot aanzienlijke vergaderdruk. De vragen in het aanmeldingsformulier zorgen ervoor dat de commissie een goed beeld krijgt van het voorgestelde onderzoek. Waardoor ook suggesties van DEC leden en PDD’s in verband met de 3 V’s volop aan de orde komen. Nadeel is wel dat de gedetailleerde informatie ook leidt tot het stellen van extra vragen en bijstelling op details. Gedeeltelijk is dit opgelost doordat biotechnische en statistische opmerkingen schriftelijk door een deskundig DEC lid worden aangeleverd: de vergadering neemt kennis van deze opmerkingen maar hoeft hier weinig tijd aan te spenderen. Daarnaast is de kleine commissie een aantal keer bij elkaar geweest om voorwerk te doen ten behoeve van de gehele vergadering. Ethisch afwegingsmodel: De ethische afweging is gebaseerd op het ethische afwegingsmodel zoals in hoofdstuk “Wanneer is een dierproef moreel toelaatbaar” in het boek “De weging gewogen”, deel 3 van de reeks Dierproeven, uitgave van de NVDEC, wordt beschreven. In deze paragraaf wordt aan de hand van twee casussen inzichtelijk gemaakt hoe de technische afweging door de DEC plaatsvindt. De informatie hieronder is overgenomen uit de algemene omschrijving en lekensamenvatting van de aanmeldingsformulieren: Casus 1, werkwijze DEC: Het zeer kwaadaardige slokdarmcarcinoom is geassocieerd met een premaligne afwijking die Barrett oesophagus wordt genoemd. Een Barrett oesophagus ontstaat als gevolg van voortdurende reflux van zure maaginhoud en gal in de slokdarm. In het Westen komt deze tumor steeds vaker voor, terwijl de 5 jaars overleving voor deze patiënten ondanks therapie minder dan 20 % is. In 2005 stierven ongeveer 1000 patiënten aan deze vorm van kanker. Het ontdekken en behandelen van de tumor in een vroegtijdig stadium is van groot belang. Om een Barrett oesophagus in een vroegtijdig stadium te kunnen behandelen moet er voldoende inzicht bestaan in de moleculair biologische processen die leiden tot een Barrett slokdarm. Om onze resultaten verkregen met patiëntmateriaal te bevestigen en om remmers (in de toekomst geneesmiddelen) te vinden die het ontstaan van een slokdarmkanker tegen gaan hebben we een diermodel nodig. Het model dat het dichtste bij de humane situatie komt, bestaat uit een microchirurgische techniek waarbij slokdarm en darm aan elkaar verbonden worden. In deze studie zullen we een nieuwe techniek gaan leren waarin gebruik wordt 18 gemaakt van 2 magneten, in zowel in de slokdarm als in de darm. Op dit moment is
alleen het bovengenoemde chirurgische rat model beschikbaar, waarbij de dieren
veel ongerief lijden, zowel tijdens als na de operatie. Deze nieuwe methode is
sneller, gemakkelijker en minder ingrijpend, wat met name in de periode na de
operatie tot veel minder complicaties (stenosen) en gewichtsverlies zal leiden. Dit
zal samen met een verminderd aantal dieren waar dysfagie op zal treden
voornamelijk in de tweede week na operatie, leiden tot minder uitval na de operatie.
Als de nieuwe techniek werkt in muizen en we dezelfde effecten zien na 20 weken
post-operatief als in het huidige rattenmodel, zal dit eventueel ook getest kunnen
worden in het gangbare rattenmodel.
Afweging door de AMC-UvA DEC: Alternatief model, Vervanging van het
gangbare model.

De commissie is positief verrast door deze aanvraag omdat hier door de
onderzoeksgroep een alternatief model voor het gangbare, ethisch problematische
rattenmodel wordt voorgesteld. Dit kent een hoge mate van ongerief en hoog
percentage uitval aan dieren en werd gecodeerd als ernstig ongerief. Het nieuwe
model zal als alles goed gaat hooguit matig ongerief geven. Degene die de
alternatieve techniek beheerst is hiervoor speciaal uit de USA overgevlogen om de
uitvoerenden te begeleiden.
De commissie kan zich vinden in de ethische afweging van de aanvrager:
Het huidige chirurgische model heeft tekortkomingen omdat het microchirurgisch
inhechten van de slokdarm aan de darm bijzonder secuur moet gebeuren (om
lekkage en post-operatieve vernauwing van de slokdarm te voorkomen). Bij het
nieuwe model blijft de maag zijn functie behouden waardoor een normale
spijsvertering mogelijk is en minder gewichtsverlies en vernauwing zal optreden.
Hierdoor hopen wij de uitval aan dieren te beperken (Vermindering) en ook het
ongerief dat de dieren ondergaan sterk te verminderen (Verfijning).
De mogelijke winst die dit model biedt in het ontwikkelen van betere behandelwijzen
voor Barrett slokdarmkanker weegt volgens de onderzoeker op tegen de negatieve
gevolgen op de gezondheid van de muizen in dit voorgestelde diermodel. Daarom
meent de onderzoeker dat de experimenten ethisch aanvaardbaar zijn.
In het advies van de commissie werden wel de volgende opmerkingen opgenomen:
-1. Voedsel weghalen gedurende 24 uur is erg lang voor muizen! Volgens ons kan
dat een stuk minder lang met toch een schoon jejunum (dunne darm).
-2. bij 5.1: WT en BMP4 muizen, wat is daar de reden voor? Wanneer van Harlan,
wanneer uit de fok?
-3. Carprofen of Meloxicam (NSAID) ipv. Buprenorfine zou de schade van ischemie
door magneten kunnen onderdrukken, nu is het natuurlijk zo dat u juist necrose wilt
hebben zodat de wand van jejunum en distale oesophagus samensmelten maar
mogelijk voorkomt het uitval van dieren door te zware beschadiging. Afhankelijk van
de resultaten van de pilot kan dit nog uitgeprobeerd worden.
-4. Eveneens afhankelijk van de resultaten van de pilot kan het spasmolyticum
Buscopan (Scopolamine + Metamizol, bij kleine knaagdieren 0,2-0,4 ml/dier sc
volgens GV-Solas) viscerale pijn verlichten. -5. Voorwaarde: U moet de Proefdierdeskundige op de hoogte stellen van het begin van de experimenten zodat hij/zij het ongerief kan inschatten en dat indien nodig aan de DEC kan terugmelden. -6. Fasering: De resultaten van het eerste experiment moeten aan de Proefdierdeskundige worden teruggemeld. De onderzoeker reageerde als volgt op de vragen: In overleg met de onderzoeker uit de USA hebben we besloten om: 1 De muizen niet meer nuchter te zetten 24 uur vooraf, inderdaad omdat ze anders teveel gewicht verliezen en de operatie blijkt ook prima te kunnen wanneer de dieren gewoon hebben gegeten. 2 Het is niet nodig om ze hierna op vloeibaar voedsel te zetten. Ze krijgen zelfs direct ook hun voer. 3 Een roosterbodem kan achterwege gelaten worden (ivm. werking magneten), de dieren gaan geen zaagsel eten. 4 Direct na de operatie is kooiverrijking ook geen probleem. De vraag over de muizenstam (vraag 2) is eenvoudig te beantwoorden: Er wordt gebruik gemaakt van fokoverschot. -Injectie anesthesie wordt vervangen door isofluraan anesthesie, injectie NSAID subcutaan en daarna verder isofluraan op de kap (opmerking 3) . Aangezien er geen viscerale pijn optreedt bij de muizen is de medicatie van een spasmolyticum (opmerking 4 van het advies) niet nodig gebleken. Casus 2, werkwijze DEC: De fysiologie van de mitochondriale vetzuur β-oxidatie
Vetzuurverbranding is cruciaal tijdens vasten. Indien er niet gegeten wordt, zal er
minder suiker in het lichaam beschikbaar zijn. Dit wordt opgevangen door onze
vetopslag aan te spreken. Vet is een goede alternatieve energiebron voor ons
lichaam. De onderzoekers hebben gevonden dat vetzuurverbranding leidt tot
veranderingen van eiwitten in de lever. Er is nog weinig bekend over de functie van
deze veranderingen van eiwitten, maar ze lijken een rol te spelen bij diverse
processen zoals regulatie van stofwisseling en veroudering. De onderzoekers willen
deze verandering van eiwitten verder onderzoeken tijdens vasten. Ze gebruiken
daarvoor onder andere muizen met een stoornis in de vetzuurverbranding. Deze
groep van erfelijke stofwisselingsziekten wordt klinisch gekenmerkt door lage
bloedsuikerspiegels, hartziekte, hartritme stoornissen en skeletspierziekte. De ziekte
kan leiden tot coma of onverwachts overlijden (wiegendood). Tot op heden is er
weinig bekend over het ontstaan van deze ziekteverschijnselen. Het is daarom
onmogelijk om gericht te zoeken naar een behandeling. Meer kennis over deze
ziekte is van groot belang, mede omdat er vanaf 2007 een aantal vetzuur
verbranding stoornissen opgenomen zijn in de hielprik screening. De JVS muis heeft
een defect in de carnitine opname met als gevolg een defect in de
vetzuurverbranding. De muis is helemaal vergelijkbaar met de humane variant van
deze stofwisselingsziekte, primaire carnitine deficiëntie.
De fok van de homozygote JVS muizen verloopt alleen goed wanneer men carnitine
zowel in het drinkwater als in geweekt voer aanbiedt. Blijven de jonge dieren toch
achter in gewicht dan wordt carnitine ( om het tekort aan te vullen) en glucose (om
het dier extra voeding te geven) gedurende enkele dagen per injectie toegediend.
Van belang is verder dat de dieren niet langer dan overnacht geen eten krijgen
aangeboden, wel altijd water. De experimenten beginnen dan rond 8 uur ’s morgens:
op gezette tijden worden een kleine hoeveelheid bloed afgenomen waarna de dieren
tenslotte opgeofferd worden en de organen voor bepalingen worden uitgenomen.
Hierdoor wordt het totale ongerief niet hoger dan matig.
Op de vraag in het aanmeldingsformulier of er alternatieven voor deze
dierproef(ven)zijn (denk aan: vervanging, verfijning of vermindering), heeft de
onderzoeker het volgende geantwoord:
Vervanging: Helaas is er voor dit experiment waarbij we willen meten hoe het
lichaam reageert op vasten geen goed alternatief. Het feit dat ieder orgaan een
andere energiebehoefte heeft is belangrijk in dit experiment. Ook het aanbod van
metabolieten uit de verschillende organen is cruciaal en dus de onderlinge relatie
tussen de organen. Deze verschillen tussen de diverse organen en hun
energiebehoefte speelt ook een grote rol in de pathofysiologie van vetzuuroxidatie
stoornissen.
Verfijning: Vasten is helaas nodig om het lichaam afhankelijker te maken van
vetzuuroxidatie. Zonder vasten is er geen verhoogde acetylatie van eiwitten in de
lever.
Vermindering: Ik heb gekozen voor het gebruik van alleen mannelijke muizen omdat
bijvoorbeeld de hypoglycemie die ontstaat na vasten niet hetzelfde is in mannelijke
en vrouwelijke LCAD KO muizen (4.0±0.5 voor man versus 2.4±0.3 voor vrouw). Ik
verwacht dat de variatiecoëfficiënt dus zal toenemen bij analyse van beide
geslachten in 1 proef.
In deze studie zullen 46 muizen gebruikt worden. Het geschatte ongerief is matig.
Bij de paragraaf met de ethische afweging werd het volgende gesteld:
8.1
Indien van toepassing: hoe kunnen de resultaten van deze studie/dit
onderzoek worden geëxtrapoleerd naar de humane situatie?
Acetylatie van eiwitten is een nieuw en uitdagend veld. Er is nog weinig bekend over
de regulatie van eiwitfunctie via acetylatie. Acetylatie komt voor in alle organismen
inclusief de muis en mens. De resultaten in muizen kunnen dus geëxtrapoleerd
worden naar de mens. Sirtuines worden nu beschouwd als zeer interessante en
veelbelovende drugtargets. Indien de pathofysiologie van vetzuuroxidatie defecten
beter begrepen wordt dan kan dit directe gevolgen hebben voor de manier waarop
artsen patiënten met deze ziekten voorlichten en behandelen.
8.2
Wetenschappelijk belang van de hier aangemelde dierproeven.
Dit onderzoek levert mogelijk meer inzicht op in de regulatie en dynamiek van eiwit
acetylatie.
8.3
Maatschappelijk belang van de hier aangemelde dierproeven.
Hoewel dit onderzoek in eerste instantie fundamenteel wetenschappelijk is, kunnen
nieuwe inzichten in eiwit acetylatie leiden tot de ontwikkeling van nieuwe drugtargets.
Sirtuines worden nu beschouwd als zeer interessante en veelbelovende drugtargets.
Ons onderzoek kan ook nieuwe inzichten opleveren over de pathofysiologie van
vetzuuroxidatie stoornissen in mensen. Sinds 2007 wordt er bij pasgeborene
gescreend op een aantal lang-keten vetzuuroxidatie stoornissen. Hierdoor zal naar
verwachting de incidentie van deze stoornissen toenemen. Dit zal leiden tot een
grotere behoefte aan kennis over de pathofysiologie van deze metabole
aandoeningen, met als doel uitleg te kunnen geven over het ziektebeeld en adviezen
met betrekking tot vroegtijdige interventies. Uiteindelijk kan deze lijn van onderzoek
ook bijdragen aan therapeutische mogelijkheden. Door de neonatale screening zijn
er nieuwe onderzoeksinitiatieven en worden patiënten beter gevolgd. Recentelijk was
er zelfs de eerste patiëntendag voor vertzuuroxidatiedefecten. Ook ons
dieronderzoek is daar gepresenteerd.
8.4
Geef aan waarom het belang van de voorgestelde proeven het gebruik
van dieren en de mate van ongerief voor u aanvaardbaar maakt.
Zowel het wetenschappelijke- als het maatschappelijke belang, maakt in onze ogen
het matige ongerief voor deze muizen aanvaardbaar.
Hoewel de aanmelding uitgebreide informatie bevatte over de wenselijkheid van
deze experimenten voor het wetenschappelijk belang, kwam dit niet goed tot uiting in
de bijbehorende vraag in het aanmeldingsformulier. Het maatschappelijk belang (8.3)
en mogelijke extrapolatie naar de mens (8.1) werd veel nadruk op gegeven. Juist het
wetenschappelijke belang leek de commissie duidelijk, het maatschappelijke belang
is wel in potentie aanwezig maar lijkt: ”ver weg”. In het algemeen heeft men de
neiging om het maatschappelijke belang “groot” voor te stellen om dan de balans
dieper naar de kant van het belang door te laten slaan.

Ofschoon de aanmelding theoretisch en proeftechnisch goed in elkaar zat heeft de
DEC toch als advies “aanhouden” gegeven. Dit betekent dat er geen positief advies
wordt gegeven maar dat de aanvrager wel schriftelijke vragen worden gesteld en
nadere informatie wordt gevraagd. Er wordt “hoor- en wederhoor” toegepast. De
gewijzigde versie van het aanmeldingsformulier wordt opnieuw door de gehele DEC
beoordeeld.
De volgende opmerking werd gemaakt:
-Wij vragen ons af of het ongerief niet te hoog is om het in de ethische afweging
gegeven maatschappelijke en wetenschappelijke belang te billijken. Begrijpen wij het
goed dat het maatschappelijke belang indirect is en voor de verre toekomst?.Uit de
summiere en uiterst voorzichtige beantwoording van 8.2 komt niet naar voren dat het
wetenschappelijk belang groot zou zijn, waarschijnlijk “voldoende”. Kunt u hier
specifiekere informatie met name waarom het belang groot zou zijn?

Hierop antwoordt de onderzoeker met een uitgebreider aangeven van het wetenschappelijk en
maatschappelijk belang van de aanmelding.
8.1 Indien van toepassing: hoe kunnen de resultaten van deze studie/dit
onderzoek worden geëxtrapoleerd naar de humane situatie?
Acetylatie van eiwitten is een belangrijk mechanisme van regulering van
cellulaire processen en eiwit-acetylatie is ontregeld in verschillende ziekten,
zoals obesitas en Type I diabetes. Eiwit-acetylatie en de genen die betrokken
zijn bij de regulering van acetylatie komen voor in alle organismen inclusief de
muis en mens. De resultaten die wij in de voorgestelde muizen experimenten
verwachten kunnen dus geëxtrapoleerd worden naar de mens. Bovendien,
hebben experimenten met muizen waarin acetylatie werd geremd door
toediening van chemische stoffen of door het gebruik van transgene
muismodellen, er toe geleidt dat er klinische trials worden uitgevoerd die erop
gericht zijn om de acetylatie status van eiwitten te veranderen.
Tevens kunnen de resultaten die uit de voorgestelde experimenten komen er
toe leiden dat de pathofysiologie van vetzuuroxidatie defecten beter begrepen
wordt. Dit kan directe gevolgen hebben voor de manier waarop artsen patiënten
met deze ziekten voorlichten en behandelen.

8.2 Wetenschappelijk belang van de hier aangemelde dierproeven.
Een belangrijke manier van regulering van fysiologische processen in het lichaam is door modificatie van eiwitten in de cel. Met name de fosforylatie van eiwitten is een essentieel cellulair reguleringsmechanisme. Dit reguleringsmechanisme is ontregeld in verschillende ziekten, waaronder kanker. Zeer recent is ontdekt dat acetylatie van eiwitten ook een grote rol speelt bij het ontstaan van ziekten. Daarom worden inmiddels klinische trials uitgevoerd die specifiek als doel hebben de acetylatie van eiwitten aan te pakken. Een aantal voorbeelden zijn terug te vinden in de clinical trial database (http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=sirt1). Wij (en anderen) hebben ontdekt dat acetylatie van eiwitten afhankelijk is van de fysiologische staat van het organisme. Tijdens vasten vindt globaal een verhoging van de acetylatie plaats in de lever. Echter, acetylatie van sommige eiwitten verandert in tegengestelde richting en acetylatie van andere eiwitten verandert helemaal niet. Het is essentieel voor verdere studies naar de ontwikkeling van medicijnen die gericht zijn op veranderingen in acetylatie status, om te weten hoe de acetylatie status verandert van verschillende eiwitten tijdens het ontstaan en verloop van ziekten. Een ander belangrijk aspect van de hier aangemelde dierproeven is dat er meer inzicht wordt verkregen in de (patho)fysiologie van humane vetzuuroxidatiestoornissen. Deficiënties in carnitine metabolisme zijn nog onvolledig begrepen, daarom is de ontwikkeling en de bestudering van muismodellen die deze ziekten nabootsen belangrijk. Wij gebruiken hiervoor de JVS muis, dat een goed model is voor humane carnitine deficientie. 8.3 Maatschappelijk belang van de hier aangemelde dierproeven.
Hoewel dit onderzoek in eerste instantie fundamenteel wetenschappelijk is, kunnen nieuwe inzichten in eiwit acetylatie leiden tot de ontwikkeling van nieuwe behandelingen. Zoals in 8.2 aangegeven worden medicijnen in mensen uitgetest die acetylatie van eiwitten als doel hebben. De voorgestelde dierproeven zullen meer inzicht geven over hoe medicijnen die gericht zijn op eiwit-acetylatie het ziekte verloop kunnen veranderen. Wij richten ons met name op metabole ziekten en verwachten dat de voorgestelde experimenten een bijdrage kunnen leveren aan de ontwikkeling van behandelingen tegen deze ziekten. Op grond van de extra informatie heeft de DEC positief geadviseerd over het
voorgenomen onderzoek.
-Wij vragen ons af of het ongerief niet te hoog is om het in de ethische afweging
gegeven maatschappelijke en wetenschappelijke belang te billijken. Begrijpen wij het
goed dat het maatschappelijke belang indirect is en voor de verre toekomst?.Uit de
summiere en uiterst voorzichtige beantwoording van 8.2 komt niet naar voren dat het
wetenschappelijk belang groot zou zijn, waarschijnlijk “voldoende”. Kunt u hier
specifiekere informatie met name waarom het belang groot zou zijn?

Hierop antwoordt de onderzoeker met een uitgebreider aangeven van het wetenschappelijk en
maatschappelijk belang van de aanmelding.
8.1 Indien van toepassing: hoe kunnen de resultaten van deze studie/dit
onderzoek worden geëxtrapoleerd naar de humane situatie?
Acetylatie van eiwitten is een belangrijk mechanisme van regulering van
cellulaire processen en eiwit-acetylatie is ontregeld in verschillende ziekten,
zoals obesitas en Type I diabetes. Eiwit-acetylatie en de genen die betrokken
zijn bij de regulering van acetylatie komen voor in alle organismen inclusief de
muis en mens. De resultaten die wij in de voorgestelde muizen experimenten
verwachten kunnen dus geëxtrapoleerd worden naar de mens. Bovendien,
hebben experimenten met muizen waarin acetylatie werd geremd door
toediening van chemische stoffen of door het gebruik van transgene
muismodellen, er toe geleidt dat er klinische trials worden uitgevoerd die erop
gericht zijn om de acetylatie status van eiwitten te veranderen.
Tevens kunnen de resultaten die uit de voorgestelde experimenten komen er
toe leiden dat de pathofysiologie van vetzuuroxidatie defecten beter begrepen
wordt. Dit kan directe gevolgen hebben voor de manier waarop artsen patiënten
met deze ziekten voorlichten en behandelen.
8.2 Wetenschappelijk belang van de hier aangemelde dierproeven.
Een belangrijke manier van regulering van fysiologische processen in het lichaam is door modificatie van eiwitten in de cel. Met name de fosforylatie van eiwitten is een essentieel cellulair reguleringsmechanisme. Dit reguleringsmechanisme is ontregeld in verschillende ziekten, waaronder kanker. Zeer recent is ontdekt dat acetylatie van eiwitten ook een grote rol speelt bij het ontstaan van ziekten. Daarom worden inmiddels klinische trials uitgevoerd die specifiek als doel hebben de acetylatie van eiwitten aan te pakken. Een aantal voorbeelden zijn terug te vinden in de clinical trial database (http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=sirt1). Wij (en anderen) hebben ontdekt dat acetylatie van eiwitten afhankelijk is van de fysiologische staat van het organisme. Tijdens vasten vindt globaal een verhoging van de acetylatie plaats in de lever. Echter, acetylatie van sommige eiwitten verandert in tegengestelde richting en acetylatie van andere eiwitten verandert helemaal niet. Het is essentieel voor verdere studies naar de ontwikkeling van medicijnen die gericht zijn op veranderingen in acetylatie status, om te weten hoe de acetylatie status verandert van verschillende eiwitten tijdens het ontstaan en verloop van ziekten. Een ander belangrijk aspect van de hier aangemelde dierproeven is dat er meer inzicht wordt verkregen in de (patho)fysiologie van humane vetzuuroxidatiestoornissen. Deficiënties in carnitine metabolisme zijn nog onvolledig begrepen, daarom is de ontwikkeling en de bestudering van muismodellen die deze ziekten nabootsen belangrijk. Wij gebruiken hiervoor de JVS muis, dat een goed model is voor humane carnitine deficientie. 8.3 Maatschappelijk belang van de hier aangemelde dierproeven.
Hoewel dit onderzoek in eerste instantie fundamenteel wetenschappelijk is, kunnen nieuwe inzichten in eiwit acetylatie leiden tot de ontwikkeling van nieuwe behandelingen. Zoals in 8.2 aangegeven worden medicijnen in mensen uitgetest die acetylatie van eiwitten als doel hebben. De voorgestelde dierproeven zullen meer inzicht geven over hoe medicijnen die gericht zijn op eiwit-acetylatie het ziekte verloop kunnen veranderen. Wij richten ons met name op metabole ziekten en verwachten dat de voorgestelde experimenten een bijdrage kunnen leveren aan de ontwikkeling van behandelingen tegen deze ziekten. Op grond van deze informatie heeft de DEC positief geadviseerd over het voorgenomen onderzoek. AANMELDINGSFORMULIER
DIERPROEVEN
(versie juni 2004)
PROTOCOL NUMMER:
Algemene gegevens.
1.1 Titel.
(uniek, betreft uitsluitend de hieronder aangemelde dierproeven) 1.2 Onderzoekinstituut (indien van toepassing):

1.3 Indien het onderzoek het maken van genetisch gemodificeerde muizen
betreft, vermeld dan het nummer van de vergunning van het Ministerie
van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij (BBD-nummer).
Uitvoerende onderzoekers(s)
Kamernummer
Opleiding :
2.2 Organisatorische werkeenheid.
Naam afdeling :
Adres
Kostenplaatsnummer
2.3 Overige medewerkers.

Opleiding
Art 9/Art 12
Gegevens over het doel van de dierproeven.
Uiteindelijk doel (doelstelling van de onderzoekslijn).
3.2 Direct doel van de hieronder aangemelde dierproeven.
(In voor leken toegankelijk taalgebruik) 3.3 Vraagstelling(en) van het hier aangemelde onderzoek met event.
deelvragen.
(duidelijk formuleren)
3.4 Is dit een pilot-experiment, nieuw onderzoek of een onderdeel van lopend
onderzoek (DEC-nummers noemen)?
Is hier sprake van (contract) research op verzoek van de industrie?

-Zo ja , is er een publicatiebeleid afgesproken met de sponsor?
( nb.: het recht om te publiceren mag niet blijvend worden uitgesloten) .
-Bent u vrij om de onderzoeksresultaten openbaar te maken ?

3.6 Welke resultaten of overwegingen hebben geleid tot het ontwerpen van
deze experimenten?
Beschrijving van het experiment.
4.1 Proefopzet.
Het is belangrijk om de proefopzet zodanig te beschrijven dat het duidelijk
wordt hoe met de gekozen proefopzet de vraagstelling(en) kan (kunnen)
worden beantwoord en welke rol de verschillende experimentele groepen
daarbij spelen. Vermeld in elk geval:
* de structuur van het experiment (deels schematisch)
* experimentele condities (onafhankelijke variabelen) per proefgroep
* de te meten parameters (afhankelijke variabelen) per proefgroep
* de benodigde aantallen proefdieren per proefgroep
(inclusief de extra aantallen die men nodig
NB: werkprotocol ARIA mag niet afwijken van de hier beschreven
dierproef
4.2 Geef een statistische argumentatie van de gekozen proefopzet en van de
gekozen grootte van de experimentele groepen.
4.3 Anaesthesie.
(techniek, middel, wijze van toediening, dosering: volledige beschrijving) 4.4 Pijnbestrijding.
(middel, wijze van toediening, dosering; postoperatief: bij exp met wakkere dieren; etc) 4.5 Wijze van termineren (volledige beschrijving).
5.1 Omschrijving te gebruiken diersoort(en) per experiment en/of per
experimenteergroep.
Diersoort
Geslacht
Leeftijdsrange
Gewichtsrange
Microb.status(*)
Herkomst
Huisvesting (**)
Barrière (***)
(*) bij aanschaf: conventioneel/SPF/CRF/GB/GF (**) kooitype (2/3/4/metabole) of afmetingen per kooi, evt afwijkende maat, individueel, dag/nacht ritme, controle, handelingen, verzorging, etc (***) D1/D2/quarantaine/ conventioneel.

5.2 Periode waarin de dierproeven zullen worden uitgevoerd (maximaal 4 jaar).
(N.B. De aanmelding moet binnen 1 jaar na goedkeuring starten, anders moet het protocol opnieuw worden ingediend bij de ODP-leider en de DEC.) 5.3 Plaats van uitvoering van het experiment.
Schatting van het ongerief.
6.1 Te verwachten risico van ongerief.
(noem alle aspecten per experimentele handeling en ook ongerief ten gevolge
van de handeling)
Exp. handelingen
Kwalificatie ongerief
Gering Gering tot matig Matig Matig tot ernstig Ernstig
6.2 Hoe ernstig schat u het cumulatieve ongerief voor het dier, rekening
houdend met factoren als behandeling, frequentie, tijdsduur, herhaling
etc. (evt per groep/experiment)?
6.3 Is er een kans op complicaties en/of bijkomende onbedoelde risico's van
ongerief? Zo ja welke?

6.4 Hoe lang zit het dier in een proef, gerekend vanaf de eerste
handeling/ingreep aan het dier?

6.5 Welke parameters en met welke frequentie moeten worden bijgehouden
om het ongerief in te schatten?
(bv. Gewicht, eetlust,temperatuur,gedragskenmerken(bv manier van bewegen, afzondering,
uiterlijke kenmerken (bv neus, bek, ogen, huid, haren ogen, houding), ademhaling, geboorte,
nestgrootte zie o.a. code of practice: welzijnsbewaking))
Alternatieven/Beargumenteren van de proefopzet.
(Volgens artikel 10, lid 1 van de Wet op de Dierproeven is het verboden een dierproef te verrichten voor een doel dat, naar de algemeen kenbare, onder
deskundigen heersende opvatting, ook anders dan door middel van een
dierproef kan worden bereikt.)
7.1 Zijn er alternatieven (denk aan: vervanging, verfijning of vermindering)
voor deze dierproef(ven)?
Zo ja, waarom niet gebruikt.
7.2 Wat wordt gedaan om eventuele pijn, stress of ander ongerief te
verminderen/voorkomen?

7.3 Op welke indicatie worden de dieren voortijdig gedood? (Noem indien van
toepassing de vastgestelde humane eindpunten)
7.4 Kunnen dieren (door anderen) worden hergebruikt?
7.5 Beargumenteer de keuze van de gebruikte diersoort(en).
7.6 Geef per experimenteergroep een schatting van het aantal proefdieren dat
(i.v.m. voortijdig overlijden, mislukken van het exp, etc) en beargumenteer
deze schatting.
Ethische afweging.
8.1 Indien van toepassing: hoe kunnen de resultaten van deze studie/dit
onderzoek worden geëxtrapoleerd naar de humane situatie?

8.2 Wetenschappelijk belang van de hier aangemelde dierproeven.
8.3 Maatschappelijk belang van de hier aangemelde dierproeven.
8.4 Geef aan waarom het belang van de voorgestelde proeven het gebruik van
dieren en de mate van ongerief voor u aanvaardbaar maakt
U wordt verzocht een voor ieder begrijpelijke Nederlandse samenvatting
van uw voorgenomen onderzoek te geven. Deze samenvatting van ten
hoogste 200 woorden dient in ieder geval informatie te geven over:
- vraagstelling en methodiek, - direct en/of indirect nut voor de gezondheid, - soort en verwacht aantal te gebruiken dieren, - ongerief van het dier TITEL ( in helder Nederlands ) Tekst van de samenvatting: 10. Codering registratie dierproeven
(zie voor de coderingen de bijgevoegde tabel aan het einde van het aanmeldingsformulier) ** Mate van ongerief moet achteraf gescoord worden en weergegeven worden in de welzijnsevaluatie Akkoord ODP-leider*
Datum:
Handtekening:

*de aanmelding moet ingeleverd worden bij de ODP-leider

DATUM: Verantwoordelijke artikel 9 functionaris(sen)
(is indiener AIO, dan ook naam en handtekening begeleider)

Source: http://www.nvdec.nl/resources/jaarverslagen-2011/Jaarverslag-AMC-UVA-2011.pdf