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N° 66 – Mars 2007
Actualités en Pharmacovigilance
Rédigé par Jean-Louis IMBS

CENTRE REGIONAL DE
PHARMACOVIGILANCE ALSACE
Le centre a pour mission de répondre à vos questions sur les médicaments (bon usage, effets
indésirables, modifications de posologies ou d’indications, interactions, risques pendant la « ligne directe : 03.88.11.64.80 (ou poste 16 480) grossesse, l’allaitement ou selon d’autres terrains notifications d’effets indésirables
médicamenteux y sont reçues et analysées. La loi
Messagerie de l’hôpital : AltM, LatesS, WelschM rend obligatoire la notification des effets indésirables graves ou nouveaux au Centre Régional de Pharmacovigilance. (voir, r : echange/pharmacovigilance/pvinfo pour réseau HUS)
Les liens hypertexte sont en rouge: __@__ et un clic de souris sur ces liens
permet d’accéder directement au site internet ou au paragraphe concerné.
DANS CE NUMERO :

Valvulopathies et agonistes des récepteurs 5HT2B : un effet de classe ? Une nouvelle "crème Neuriplège®" Fractures sous traitement prolongé par Avandia® Une association d'antipaludéens efficace et bon marché. Enfin ! Chimiothérapie ciblée : l'Herceptin® prolonge la survie de certains cancers du sein Omniscan® et fibrose systémique néphrogénique
Remarques : Les disciplines médicales sont rangées par ordre alphabétique
C CARDIOLOGIE

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VALVULOPATHIES ET AGONISTES DES RECEPTEURS 5HT2B : UN EFFET DE
CLASSE VRAISEMBLABLE

Le British Medical Journal reprend les résultats de deux études récentes montrant qu'un
traitement prolongé par le pergolide (Celance®, laboratoire Lilly) ou la cabergoline
(Dostinex®, laboratoire Pfizer) est significativement associé à la survenue de valvulopathies
fibreuses aortiques, mitrales et/ou tricuspides : rapport des taux d'incidences 7,1 pour le
pergolide (IC95% : 2,3 à 22,3) et 4,9 pour la cabergoline (IC 95% : 1,5 à 15,6).
Il s'agit de deux dérivés de l'ergot de seigle (utilisés comme antiparkinsoniens aux Etats Unis,
alors que l'indication du Dostinex® est limitée aux hyperprolactinémies en France), agonistes
des récepteurs de la dopamine mais également des récepteurs 5HT2B de la sérotonine présents
en grand nombre sur les valvules cardiaques. Ces lésions rappellent celles qui accompagnent
le syndrome carcinoïde où la sérotonine libérée par la tumeur digestive provoque une fibrose
valvulaire. Il est logique d'étendre ce risque aux autres agonistes pleins* des récepteurs
5HT2B : c'était le cas des anorexigènes fenfluramine et dextrofenfluramine, mais cette
question est (au moins théoriquement) posée pour la dihydroergotamine, le méthysergide
(Desernil®), l'ergotamine, ainsi que pour l'ecstasy.
1. Pergolide and cabergoline are associated with damage to heart valves. Br. Med. J. 2007, 334: 67. *Le qualificatif d'agoniste "plein" les distinguent des agonistes "partiels". D DERMATOLOGIE

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UNE NOUVELLE "CREME NEURIPLEGE®" ?

L'AMM de la crème Neuriplège® (chlorproéthazine, laboratoires Genevrier) a été retirée
par l'Afssaps le 19 février dernier en raison d'effets indésirables cutanés rares mais graves
(eczéma, photosensibilisation). Le médicament, proposé comme "traitement d'appoint" des
douleurs musculaires ou tendineuses, a donc été retiré du marché.
Depuis, il a été remplacé par une nouvelle spécialité utilisant un autre produit potentiellement
actif mais portant le même nom de spécialité et vendu comme dispositif médical et non plus
comme médicament.
Les limites du marketing médical semblent dépassées.

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RAPTIVA® ET NEUROPATHIE PERIPHERIQUE

Le Raptiva® est un anticorps monoclonal humanisé recombinant (efalizumab, laboratoire
Serono) dont l'action immunosuppressive est mise à profit pour le traitement du psoriasis
lorsque la ciclosporine, le méthotrexate ou la PUVAthérapie ne sont pas actifs ou contre-
indiqués. Sa prescription initiale hospitalière est réservée aux dermatologues ou aux
internistes.
A la demande de l'EMEA, le risque de survenue de polyradiculonévrite inflammatoire vient d'être ajouté à la rubrique "mises en garde et précautions" du RCP* de Raptiva®. Les (rares) patients concernés ont guéri après l'arrêt du traitement par l'éfalizumab1. 1. Lettre aux prescripteurs. Modification du *Résumé des caractéristiques du produit (RCP) à la suite de la mise en évidence d'un risque de polyradiculonévrite inflammatoire. Laboratoires Serono France. Datée de mars 2007. D DIABETOLOGIE

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FRACTURES SOUS TRAITEMENT PROLONGE PAR AVANDIA®

En accord avec l'Afssaps et l'EMEA, les laboratoires GlaxoSmithKline viennent de diffuser
une lettre aux prescripteurs européens rapportant les résultats d'un essai clinique (étude
ADOPT) montrant que les patientes traitées par rosiglitazone (Avandia® ainsi
qu'Avandamet® en association fixe avec la metformine) avaient significativement plus de
fractures des os des pieds, des mains et de l'humérus1.
Ces sites de fracture sont différents de ceux associés à l'ostéoporose post-ménopausique. Leur
mécanisme n'est pas compris. Ce risque ne serait pas constaté avec la pioglitazone (Actos®,
laboratoires Takeda). L'incidence des fractures chez les hommes n'était pas différente dans
les trois bras de monothérapie antidiabétique (rosiglitazone, metformine, glibenclamide) de
l'étude ADOPT2.
Lettre aux prescripteurs des laboratoires GSK, datée de mars 2007 : 2. KAHN S. et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin or glyburide monotherapy. N. Engl. E ENDOCRINOLOGIE

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HUILES ESSENTIELLES ET GYNECOMASTIE

L'observation d'un enfant de 4 ans qui développait une gynécomastie jusqu'à ce que sa mère
arrête l'application d'huile de lavande sur son corps après sa toilette a rendu attentif à la
présence d'oestrogène dans cette huile essentielle. Deux autres cas de gynécomastie régressive
à l'arrêt semblent confirmer cette hypothèse : un enfant de 10 ans utilisant des shampoings et
des gels contenant de l'huile de lavande et de théier ; un autre de 7 ans, employant un savon
parfumé à la lavande.

HENLEY D. et al. Prepubertal gynecomastia linked to lavender and tea treee oils. N. Engl. J. Med.
I INFECTIOLOGIE

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UNE ASSOCIATION D'ANTIPALUDEENS EFFICACE ET BON MARCHE. ENFIN !

Le paludisme tue plus de personnes, et d'enfants, que le SIDA. Négligés pendant de longues
années par les firmes pharmaceutiques, les pays du Sud, et l'Afrique sub-saharienne en
premier lieu, font enfin l'objet d'opérations d'accès aux médicaments où l'industrie monte des
partenariats avec des organisations non gouvernementales.
L'"Initiative médicaments pour les maladies négligées" (ou Drugs for Neglected Disease,
DNDi), vient de mettre à disposition une association à dose fixe d'artésunate et
d'amodiaquine, avec l'aide de Sanofi-Aventis et, entre autres, de Médecins sans frontières et
la Commission européenne. L'artésunate et l'amodiaquine (Flavoquine®) sont commercialisés
par Sanofi-Aventis sous forme de comprimés séparés, mais leur association (dénommée
Asaq®) n'est pas brevetée et sera vendue à prix coûtant, soit par traitement moins de 1 $ pour
la présentation adulte et moins de 0,50 $ pour la présentation enfant de moins de 5 ans.
L'artésunate est un dérivé hydrosoluble de l'artémisinine, extraite de l'arbuste Artemisia
annua, utilisé de longue date en médecine chinoise traditionnelle. L'usage abusif de
l'artémisine ou ses dérivés est malheureusement en train d'induire des résistances et l'OMS
déconseille formellement son utilisation en monothérapie.
1. Informations
P PHARMACOLOGIE CLINIQUE

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SPRAY EN ALTITUDE

Un spray est étudié pour délivrer une quantité calculée de médicament pour une bouffée au
niveau de la mer. La baisse de la pression atmosphérique en haute altitude augmente le
gradient avec la pression dans le flacon et les quantités de produit libéré sont plus
importantes. Un risque de surdosage peut alors se produire : c'est en particulier le cas des
dérivés nitrés en spray qu'il faut remplacer par des comprimés.

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USAGE HORS AMM DE LIPOSTABIL®

Le Lipostabil® est une solution injectable i.v. de phosphatidylcholine commercialisée en
Allemagne en cas d'embolie pulmonaire.
En l'absence d'AMM en France, il est utilisé en mésothérapie en injection directe dans les
amas graisseux sous cutanés. La sécurité de cet emploi n'est pas assurée et des réactions
allergiques plus ou moins sévères ont été observées1. L'importation d'une telle spécialité est
soumise à une autorisation préalable de l'Afssaps.
1. BENMAOR K. Usage détourné de la spécialité Lipostabil®. Vigilances, 2007, 35(février 2007): 3 (disponible sur le site de l'Afssaps à : O ONCOLOGIE

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CHIMIOTHERAPIE CIBLEE : L'HERCEPTIN® PROLONGE LA SURVIE DES
CANCERS DU SEIN HER2 POSITIFS

Le trastuzumab (Herceptin®, laboratoire Roche) retarde la récidive des cancers du sein qui expriment le récepteur du facteur de croissance transmembranaire HER2. C'est l'un des exemples les plus évidents de l'utilité d'une chimiothérapie ciblée sur une mutation accompagnant la prolifération des cellules cancéreuses. Une étude européenne1 en ouvert, vient de démontrer que cet anticorps monoclonal prolonge aussi la durée de survie : réduction de 1,8% de la mortalité à 2 ans qui passe de 5,3% à 3,5%. L'Herceptin® risque d'induire une insuffisance cardiaque : ce fut le cas chez 2% des patients traitées et de 1% (p < 0,001) dans le groupe contrôle. 1. SMITH I. et al., 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer : a randomised conrolled trial. Lancet, 2007, 369: 29-36 et 3-5. R RADIOLOGIE

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OMNISCAN® ET FIBROSE SYSTEMIQUE NEPHROGENIQUE

L'Omniscan® (gadodiamide, laboratoire GE Healthcare), produit de contraste d'IRM
(Imagerie en Résonnance Magnétique) utilisé en i.v., est contre-indiqué en cas d'insuffisance
rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou chez des patients transplantés
hépatiques. Ce chelate de gadolidium peut entraîner chez de tels patients une fibrose cutanée
et de certains organes internes, potentiellement progressive et fatale.
Communiqué de presse daté du 2.2.07 diffusé par GE Healthcare en accord avec l'Afssaps.

________________________________________________________________ INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Pour plus d’informations vous pouvez aller :
- sur le site Internet de AFSSAPS : où se trouvent tous les communiqués de
presse, lettres aux prescripteurs et autres publications de l’Agence. Vous pouvez accéder directement aux bulletins de l'Agence : Vigilances, Pharmacovigilance et
Hémovigilance sur : - sur le site de l’Agence du Médicament Européenne (EMEA- sur le site de la FDA : - sur le site de l’AFSSA
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ABREVIATIONS ET GLOSSAIRE

AFSSA = Agence Française de Sécurité Sanitaire des aliments
AFSSAPS = Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé
AMM = Autorisation de mise sur le marché, accordée par le Directeur général de l'AFSSAPS après avis de la commission
ANAES = Agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé, remplacée par la HAS
ASMR = Amélioration du service médical rendu
ATU = Autorisations Temporaires d’Utilisation. Ces ATU fixent les règles d’utilisation de médicaments avant leur
Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) et apportant un progrès thérapeutique majeur au traitement des maladies
graves ou rares. L’ATU est soit nominative pour un patient ou porte sur une cohorte de patients et est alors délivrée
après avis de la commission d’AMM quand l’efficacité et la sécurité du médicament sont fortement présumées.
AVK = antivitamines K
CPMP = Committee for Proprietary Medicinal Products = Comité des spécialités Pharmaceutiques de l’Agence du
CRPV = Centres régionaux de pharmacovigilance
DGS = Direction générale de la Santé (en France)
DDJ = Dose définie journalière (Defined Daily Dose) = son calcul repose sur la détermination d'une dose
quotidienne de référence pour un adulte de 70 kg dans la spécialité et l'indication envisagées, établie par des experts de l'OMS. Le nombre total de DDJ consommées au cours d'une année est calculé à partir du nombre de conditionnements (de boîtes) vendues divisé par le nombre total d'habitants d'un pays donné (y compris les enfants). Il ne s'agit que d'un étalon de mesure permettant des comparaisons internationales en éliminant des difficultés liées à l'hétérogénéité des conditionnements et des posologies selon les pays. Il faut savoir que la dose quotidienne de référence ne reflète pas nécessairement la posologie recommandée par l'AMM ni les différences entre les posologies adultes et pédiatriques. EMEA = European Agency for the Evaluation of Medical Products = Agence Européenne d’évaluation des Médicaments
FDA = Food and Drug Administration (Etats-Unis)

Formule de Cockroft : Clairance de la créatinine endogène calculée selon Cockroft :
Chez l'homme : (140 - âge) x poids en kg
Clcréatinine en ml/min = ________________________________ Chez la femme, corriger en multipliant le résultat par 0,85
Lorsque la créatinine est exprimée en mg/ml, multiplier sa valeur par 8,8
HAS = Haute autorité de santé. A pris la succession de l'ANAES.
IC = Intervalle de confiance à 95%. L'intervalle encadré par les deux valeurs mentionnées regroupe 95% des valeurs
expérimentales. S'il ne couvre pas la valeur 1 (identité), la valeur du RR ou de l'OR est statistiquement significative à p < 0,05. Index thérapeutique = Rapport entre les doses (ou les concentrations plasmatiques) efficaces (ou thérapeutiques) et les
doses (ou les concentrations plasmatiques) non tolérées (ou toxiques). INR = International Normalized Ratio, quantifiant l'action anticoagulante des antivitamines K (AVK)
OR = Odds Ratio ou rapport des cotes. L'interprétation de sa valeur est identique à celle du RR.
RCP = Résumé des Caractéristiques du Produit (figurant dans la monographie du dictionnaire Vidal et devant être remis
intégralement au prescripteur, lors de la visite médicale par la firme pharmaceutique). RR = Risque relatif. Dire qu'un risque relatif est de 2 signifie que le traitement étudié entraîne deux fois plus le risque étudié
que le traitement choisi comme référence. S'il est égal à 1, cela revient à dire qu'il n'y a pas de différence entre les deux thérapeutiques comparées. S'il est de 0,50, le risque étudié est de moitié moindre que pour la référence. Si vous connaissez des étudiants en médecine ou des professionnels de santé qui souhaitent recevoir le bulletin par courrier électronique, merci de le signaler au Centre régional de pharmacovigilance par ma

Source: http://crpk.tripod.com/sitebuildercontent/sitebuilderfiles/pvinfo66.pdf