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CASO CLÍNICO
RES. ANNA B ONINO , MARIO MORAES , MARTA MARTINOTTI , RAÚL BUSTOS La hipertensión pulmonar persistente del recién nacido Persistent pulmonary hypertension of the newborn, is a es una causa importante de elevada morbilidad y major cause, of high morbidity and mortality in the mortalidad en el período neonatal. El óxido nítrico inhalado continúa siendo, en la Nowadays the inhaled nitric oxide continues to be an actualidad, un excelente recurso terapéutico y de excellent therapeutic resource, and it is the first option elección para el tratamiento de la hipertensión pulmonar in treating the persistent pulmonary hypertension of the persistente del recién nacido. Sin embargo, al no contar con este recurso en la mayoría de los centros neonatales However upon not counting with this resource in the de nuestro país, muchas veces se realizan traslados de majority of the neonatal centers of our country, pacientes extremadamente riesgosos por la gravedad de transfers of extremely hazardous patients are often su enfermedad, lo que conduce a demoras terapéuticas carried out by the severity of its pathology, what leads to therapeutic delays and high health costs. En búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas, y en In search for new therapeutic alternatives, and on the base a muy recientes experiencias presentadas en la basis of very recent experiences presented in the Society of Pediatrics Research en mayo de 2004, se Society of Pediatrics Research March 2004; the analizó la experiencia realizada en un centro neonatal experience carried out in a private Intensive Neonatal intensivo privado de nuestro país. Center of our country is analyzed. Se presenta un caso clínico de un recién nacido grave, A serious clinical case of a newborn is presented, with con hipertensión pulmonar severa, secundaria a un severe pulmonary hypertension, secondary to a síndrome de aspiración meconial. Se realizó tratamiento syndrome of meconium aspiration. Treatment is carried con sildenafin vía oral, un vasodilatador pulmonar que out with sildenafin oral route, pulmonary vasodilator actúa a través de la inhibición de la fosfodiestarasa 5. Se through the inhibition of the fosfodiestarasa 5. Rapid logró descenso rápido de parámetros ventilatorios, con decline of ventilation parameters is achieved, with mantenimiento de la presión arterial sistémica y posterior maintenance of the systemic blood pressure and later extubación. Se otorgó el alta hospitalaria a los 25 días de extubation. Hospital discharge is granted at 25 days of 1. Residente de Pediatría. Hospital Policial 2. Asistente de la Cátedra de Neonatología. Clínica Prof. Dr. Raúl Bustos.
3. Jefe del Departamento de Pediatría del Hospital Central de las Fuerzas Armadas. Pediatra CINP.
4. Profesor de Neonatología. Facultad de Medicina. Universidad de la República.
Centro Intensivo Neonatal y Pediátrico de Médica Uruguaya (CINP). Av. Ocho de Octubre 2492. Montevideo. Uruguay.
Fecha recibido: 17 de setiembre 2004.
Fecha aprobado: 16 de junio de 2005.
Dres. Anna Bonino, Mario Moraes, Marta Martinotti y colaboradores • 131 mos utilizado esta medicación en el caso clínico que serelata a continuación (6).
La hipertensión pulmonar persistente (HPP) del reciénnacido es consecuencia de un fallo en la circulación pul-monar neonatal en alcanzar o mantener una disminu- ción de la resistencia vascular pulmonar tras el naci- Madre de 18 años, procedente de San José, sana, primi- miento, que permita obtener una adecuada relación ven- gesta, nulípara, embarazo bien controlado, bien tolera- tilación/perfusión (1). Es una enfermedad neonatal de los do. Rotura espontánea de membranas, liquido amnióti- recién nacidos de término, que han presentado sufri- co meconial espeso. Se realiza cesárea de urgencia. Fe- miento fetal intraparto, retardo del crecimiento intraute- cha de nacimiento: 3 de julio de 2004.
rino, líquido amniótico meconial, hernia diafragmáticao asfixia al nacer.
Recién nacido de sexo femenino, 42 semanas de edad gestacional, peso al nacer 3.740 g. Se aspira meco- El ecocardiograma con Doppler confirma la hiperten- nio de vía aérea, Apgar 2/7. A los 30 minutos de vida ins- sión pulmonar y evidencia la existencia del cortocircuito a tala un síndrome dificultad respiratorio dado por Silver- través del agujero oval y de un conducto arterioso permea- man 6 (aleteo nasal, retracción esternal, quejido), con ble, que permite el pasaje de sangre venosa hacia la circula- agravamiento clínico progresivo. A las 24 horas de vida ción general favoreciendo la hipoxemia severa (2).
se traslada a la ciudad de Montevideo.
Si bien sabemos que el ecocardiograma es un arma Ingresa a CTI ventilada con ambú, con cianosis de fundamental para el diagnóstico y seguimiento de la labios, hipoperfusión periférica, polipnea de 80 rpm, tó- HPP, se destaca el papel de la clínica y la oximetría de rax en tonel, mala entrada de aire bilateral, ruidos cardía- pulso para el reconocimiento precoz y seguimiento evo- cos alejados, pulsos femorales simétricos. Piel, cordón lutivo de esta enfermedad, así como para la evaluación umbilical y uñas impregnadas en meconio.
de la respuesta terapéutica realizada.
La radiología de tórax muestra infiltrados gruesos Muchos vasodilatadores se han usado para el trata- bilaterales con áreas de hiperaireación. Se realiza gaso- miento de la HPP. La mayor limitación de estos fárma- cos vasodilatadores (como bloqueadores alfa adrenérgi- cos, bloqueadores del calcio y prostaciclina), es que su Se conecta a asistencia ventilatoria mecánica con efecto vasodilatador no se limita a la circulación pulmo- FIO2 1, FR 60, PIM 30, PEEP 5, presión de la vía aérea nar, si no que producen también vasodilatación periféri- media PVAM 14, tiempo inspiratorio 0,44.
ca y por ende hipotensión arterial, manteniendo niveles Se inicia hidratación parenteral con aporte de gluco- de shunt parecidos a los previos al tratamiento (3). Por lo sa y calcio. Soporte térmico. Apoyo inotrópico con do- tanto, el vasodilatador ideal para el tratamiento de la pamina y dobutamina. Se realiza alcalinización con sue- HPP debe disminuir la resistencia vascular pulmonar sin ro bicarbonatado. Antibioticoterapia de primera línea.
tener efectos sobre la circulación sistémica.
Clínicamente se mantiene hemodinámicamente inesta- En los últimos años, el oxido nítrico (ON) inhalado ble, con una oximetría de pulso 80-85%.
ha demostrado ser un vasodilatador pulmonar especifico La evaluación ecocardiográfica al ingreso muestra y se utiliza de primer elección en el tratamiento de la una hipertensión pulmonar severa de 67 mmHg, ductus HPP neonatal (12). En la búsqueda de nuevas estrategias arterioso mediano con flujo bidireccional, comunica- para el tratamiento de la hipertensión pulmonar, se ha ción interauricular pequeña de tipo ostium secundum.
propuesto el uso de sildenafin como vasodilatador pul- A las 72 horas del ingreso y con un índice de oxige- nación de 26, se inicia tratamiento con sildenafin vía El sildenafin es una inhibidor selectivo de la fosfo- oral, en dosis de 2 mg/kg por sonda orogástrica, con in- diesterasa tipo 5 (PDE5), que incrementa las concentra- tervalos de 6 horas, en total ocho dosis. A las 6 horas de ciones de monofosfato de guanosina cíclico (GMPC), iniciado este tratamiento comienzan a descender los pa- ocasionando relajación de la musculatura lisa de las ar- rámetros ventilatorios, con posterior extubación progra- terias de territorios vasculares donde abunda esta enzi- ma (cuerpo cavernoso y pulmón) (5,8). En base a expe- La reevaluación ecocardiográfica luego de ocho do- riencias muy recientes en cardiología infantil y una co- sis de sildenafin evidenció una hipertensión pulmonar municación realizada en la última reunión de la Society leve a moderada de 45 mmHg, ductus cerrado.
of Pediatrics Research (2004), donde se comunicó la uti- Desde el punto de vista digestivo, se inició alimenta- lización, con éxito, del sildenafin vía oral para el trata- ción parenteral total a los cinco días de vida. Se pasó a la miento de la hipertensión pulmonar persistente en recién vía enteral a los nueve días de vida, con aumento progre- nacidos con un índice de oxigenación mayor de 25. He- 132 • Sildenafil: ¿una alternativa para el tratamiento de la hipertensión pulmonar persistente? Tabla 1. Parámetros utilizados para en la monitorización del tratamiento con sildenafin. La primera dosis seadministro en el tiempo 0, hasta completar 8 dosis, en el tiempo 42.
FIO2: fracción inspirada de oxígeno; IO: índice de oxigenación; PaO2: presión arterial de oxígeno; PMVA: presión media de vía aé- En lo neurológico, a las 24 horas del ingreso presentó de un síndrome de aspiración meconial; en el que se episodio de hipertonía de los cuatro miembros, se inició produce una obstrucción aguda de la vía aérea, con dis- fenobarbital. No reiteró movimientos anormales duran- minución de la distensibilidad del tejido pulmonar y te la internación. Electroencefalograma normal. Eco- daño en el parénquima pulmonar. Esto conduce a un atrapamiento aéreo, con aumento de la capacidad resi- Desde el punto de vista infeccioso, se mantuvo sin dual funcional y de las resistencias pulmonares (1,7). Se altera la estabilidad del alvéolo y del intersticio pulmo- PCR negativas. Hemocultivos negativos.
nar, comprometiendo la relación ventilación/perfusión, Se otorgó el alta a los 25 días de vida, con ecocardio- lo que favorece aún más la hipoxemia severa.
grama con normalización de su hipertensión pulmonar.
El proceso patogénico de la hipertensión pulmonar persistente tiene lugar, a tres niveles del vaso pulmonar.
En la luz vascular, se produce una diátesis pretrombóti-ca; en el endotelio, se genera un desequilibrio entre sus- En la primer columna de la tabla 1 se observa que se re- tancias vasodilatadores (óxido nítrico y prostaciclinas) y querían altos parámetros ventilatorios (FIO2 y PMVA), vasoconstrictoras (tromboxano A2 y endotelina 1), a fa- cuando se inicio el tratamiento con sildenafin.
vor de éstas últimas. Finalmente en las células muscula- Luego de la primera dosis de sildenafin se logró una res, se produce un aumento del calcio intracelular por al- aumento del 34% de la PaO2, que llegó a un 80% luego En la actualidad se disponen de análogos de la pros- Este aumento progresivo y mantenido de la PaO2 taciclina, antagonistas de la endotelina 1, liberadores y permitió el descenso concomitante de los requerimien- potenciadotes del ON endógeno, entre los que se en- cuentra el sildenafin (4). El ON es uno de los modulado- En la tabla 1 también se destaca que no se presenta- res endógenos más importantes del tono microvascular.
ron caídas importantes de la presión arterial sistémica.
Es liberado desde el endotelio vascular y estimula la sín- Las cifras más bajas se manifestaron entre la cuarta y tesis de AMPc y GMPc, de la célula muscular inducien- do así su relajación. Su efecto es antagonizado por las En la figura 1 se observa el rápido descenso del índi- fosfodiesterasas (PDE), encargadas de la degradación ce de oxigenación, que ya comienza a ser evidente luego El sildenafin es un inhibidor de la PDE 5, una enzima Luego de la segunda dosis se había logrado una caída muy abundante en el músculo liso del tejido pulmonar y de los cuerpos cavernosos que actúa degradando el Los trazados de FIO2 y PaO2 muestran el mismo GMPc, logrando así la vasodilatación pulmonar (figura comportamiento inversamente proporcional entre si; en relación al tiempo de administración del fármaco.
En cuanto a la farmacocinética del sildenafin, pre- senta una absorción rápida a nivel digestivo. Su princi-pal metabolito N-desmetilo circula unido a proteínas En el recién nacido que se presenta, se trataría de una hi- plasmáticas en un 96%. Se metaboliza a nivel hepático pertensión pulmonar persistente severa, consecuencia por el sistema enzimático citocromo P450; con una vida Dres. Anna Bonino, Mario Moraes, Marta Martinotti y colaboradores • 133 Figura 1. Evolución de FIO2, IO y PaO2 durante el tratamiento con sildenafin.
5 marca el inicio y finalización del tratamiento.
FIO2: fracción inspirada de oxígeno; IO: índice de oxigenación; PaO2: presión arterial de oxígeno Figura 2. Mecanismo de acción de vasodilatadores.
media aproximada de 4 horas. El sildenafin se excreta en la fracción inspirada de oxígeno sobre la presión arterial un 80% por heces y un 13% por la orina.
de oxígeno: IO = (PMVA x FIO2)/PaO2.
Se ha utilizado el índice de oxigenación (IO) y la Es un indicador que tiene en cuenta los parámetros PaO2 como indicadores de oxigenación y ventilación, ventilatorios conjuntamente con la FIO2.
para evaluar la gravedad y respuesta al tratamiento (9). El En el recién nacido de nuestro caso, se comprobó una IO es el producto de la presión media de la vía aérea por excelente respuesta al tratamiento, con franco descenso Dres. Anna Bonino, Mario Moraes, Marta Martinotti y colaboradores • 134 del IO. Este hallazgo fue evidente en las primeras 6 ho- 3. Grippo M, Kreutzer C, Sardella A. Hipertensión Pulmo-
ras de iniciado el sildenafin, con un segundo descenso nar. En: Macri CN, Teper AM. Enfermedades RespiratoriasPediátricas. México: McGraw-Hill/Interamericana, 2003: importante con la segunda dosis. Posteriormente, el des- censo progresivo se hizo más lento hasta culminar las 38 4. Martínez Badás P, Castañón López L, Iglesias A, Fernán-
horas, durante las que se realizó el tratamiento.
dez Calvo F, García Arias ML, San Martín Sastre L, et al.
El aumento de la PaO2 luego de las 12 horas de ini- Tratamiento con oxido nítrico inhalado en hipoxemia neona- ciado el sildenafin, permitió el rápido descenso de la 5. García Martínez I, Ibarra de la Rosa JL, Pérez Navero I,
La especificidad sobre el territorio vascular pulmo- Tejero Mateo JF, Espósito Montes J, Suárez de Lezo, et
al. Sildenafin en el tratamiento de la hipertensión pulmonar.
nar, es una de las ventajas del uso del sildenafin, ya que no se producen episodios de hipotensión sistémica (4,7).
6. Baquero H, Neira F, Venegas V, Sola A, Soliz A. Oral sil-
Los controles de PA que se obtuvieron en el caso clínico denafil for infants with persistent pulmonary hipertensión of presentado no tuvieron cambios significativos.
the newborn: a pilot randomized blinded study. Soc Pediatr Es fundamental mencionar que en este caso clínico se evitó el traslado de un paciente extremadamente gra- 7. Sola A. Patologías con Hipoflujo Pulmonar. En: Sola A, Ro-
ve para la realización de ON, en centros especializados gido M. Cuidados especiales del feto y recién nacido. Buenos que disponen del mismo para su realización.
Aires: Científica Interamericana, 2001: 995-1023.
El sildenafin se perfila como una nueva alternativa 8. Michelakis E, Tymchak W, Lien D, Webster L, Hashimo-
to K, Archer S. Oral sildenafil is an effective and specifie
terapéutica, de bajo costo, fácil accesibilidad, buena pulmonary vasodilator in patients with pulmonary arterial biodisponibilidad vía oral, con escasos efectos secunda- hypertension: comparison with inhaled nitric oxide. Circula- rios y posibilidades de combinación con otros fármacos que actúan sobre el endotelio del lecho vascular pulmo- 9. Díaz Castro R. Hipertensión pulmonar en niños. En: Reyes
nar (10,11). Queda mucho por esclarecer sobre el uso de MA, Aristizábal Duque G, Leal Quevedo FJ. Neumología pe- esta nueva herramienta terapéutica, dada la escasa expe- diátrica. 4 ed. Colombia: Médica Internacional, 2001: riencia existente. Quedan interrogantes a resolver, como el comportamiento farmacocinético de este fármaco en 10. Itoh T, Nagoya N, Fujii T, Iwase T, Nakanishi N, Hamada
K, Kangawa K, Kimura H. A combination of oral sildenafil
pacientes críticos, así como posibles efectos secunda- and beraprost ameliorates pulmonary hipertensión in rats.
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11. Shekerdemian LS, Ravin HB, Penny DJ. Interaction bet-
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Fletcher MA, Mac Donald MG. Neonatología. Fisiopatologíay manejo del recién nacido. 5 ed. Buenos Aires : Médica Pa-namericana, 2001: 485-510.
Correspondencia
2. Stoll BJ, Kliegman RM. Enfermedades del aparato respira
torio. En: Behrman RE Kliegman RM, Jenson HB. Nelson.
Tratado de Pediatría. 17 ed. Madrid: Elsevier, 2004: 573-9.

Source: http://www.sup.org.uy/Archivos/adp76-2/pdf/adp76-2_8.pdf