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Sindromi algiche neuropatiche: dalla diagnosi al reinserimento
professionale. Proposta di un modello per una rapida valutazione
ed una terapia basata sul meccanismo patogenetico
Fondazione S. Maugeri, Clinica del Lavoro e della Riabilitazione, IRCCS - Istituto Scientifico di Pavia1 Servizio di Neurofisiopatologia2 Unità Operativa di Cure Palliative e Terapia del Dolore RIASSUNTO. L’approccio terapeutico al dolore neuropatico è
Definizioni
differente da medico a medico. Ciò è in gran parte dovuto alla relativa
scarsità di studi clinici randomizzati e di studi comparativi tra farmaci
Il campo del dolore neuropatico ha subito una notevole differenti. Gli studi clinici sono in genere riferiti alla malattia e non sul
evoluzione negli ultimi anni, grazie al perfezionamento di meccanismo del dolore. Gli studi sugli animali ci hanno insegnato
come differenti meccanismi del dolore possono essere identificati a
modelli di dolore neuropatico inducibili nell’animale da livello dei nervi periferici e del midollo spinale. Sfortunatamente un
esperimento (Bennet e Xie, 88, Stein et al. 88, Kim e Chung meccanismo può essere responsabile di sintomi differenti, così come lo
92). Ciononostante la letteratura sull’argomento non è del stesso sintomo può essere causato da meccanismi differenti. Gli autori
propongono un semplice modello per valutare i pazienti allo scopo di
tutto univoca nel definire il dolore neuropatico. Per facili- definire il meccanismo coinvolto e mirare la terapia. Il modello
tare la trasmissione delle informazioni si è pertanto ritenu- diagnostico permette di classificare i pazienti in base al meccanismo
to utile definire, sin dall’inizio della trattazione, alcuni ter- patogenetico del dolore in quattro gruppi (ipersensibilità dei neuroni
mini cruciali per la comprensione dell’articolo stesso.
spinali da deafferentazione, scariche ectopiche nelle fibre nocicettive
C, ipersensibilità dei neuroni spinali da scariche ectopiche nelle fibre
• Dolore
nocicettive C, ipersensibilità dei neuroni spinali da iperccitabilità dei
Esperienza sensoriale ed emozionale spiacevole, asso- nocicettori). In un secondo momento può essere valutata la presenza di
ciata ad un danno tissutale o potenziale, o descritto in ta- un quinto meccanismo, l’adrenosensibilità. Le possibilità terapeutiche
possono essere mirate su ciascun meccanismo patogenetico. Sia i
farmaci che le tecniche antalgiche possono essere classificati in base
• Dolore neurogeno
alla loro capacità di combattere i vari meccanismi patogenetici. Gli
Dolore iniziato o causato da una lesione primitiva, di- autori identificano, in base ai dati della letteratura, alcuni farmaci e
tecniche antalgiche che possono essere valutate in ciascun gruppo
sfunzione o perturbazione transitoria del sistema nervo- definito, consigliando un contemporaneo approccio riabilitativo
so periferico e centrale (Merskey e Bogduk 94).
complementare e multidisciplinare.
• Dolore neuropatico
Parole chiave: dolore neuropatico, meccanismi del dolore, terapia del
Ogni dolore acuto o cronico che si suppone sia sostenu- dolore, riabilitazione, valutazione del dolore.
to da un processo somatosensoriale aberrante nel sistema ABSTRACT. NEUROPATHIC PAIN SYNDROMES: FROM THE DIAGNOSIS TO
nervoso periferico o centrale (Portenoy 1996).
VOCATIONAL REHABILITATION. A PROPOSAL FOR A MECHANISM-BASED MODEL
• Dolore del tronco nervoso (nerve trunk pain)
FOR SHORT-TERM ASSESSMENT AND TARGETED TREATMENT.
Dolore dovuto all’aumentata attività di normali termina- The therapeutic approach to neuropathic pain differs significantly among
physicians. This is in large part because of the relative paucity of
zioni nocicettive presenti nelle guaine dei tronchi nervo- randomized clinical trials and the scarcity of comparative studies with
si stessi (nerva nervorum) (Asbury e Fields 84).
different drugs. Clinical studies on the efficacy of a drug or a technique
• Allodinia
are generally referred to the pathologic diagnosis and not to the pain
mechanism. We have learned from animal models the different pain
Dolore dovuto ad uno stimolo che normalmente non pro- mechanisms which may be involved in the peripheral nerves and the
voca dolore (Merskey e Bogduck 1994).
spinal cord. Unfortunately, one mechanism could be responsible for many
• Iperalgesia
different symptoms, while the same symptom can be caused by different
Una risposta aumentata ad uno stimolo che è normal- mechanisms. The authors propose a simple model to evaluate the patients
in order to define the mechanisms involved an to select the treatment
mente doloroso (Merskey e Bogduck 1994).
strategy. The diagnostic model allows classification of the patient into
four groups according to pain mechanism (spinal neurons sensitization
due to deafferentation, ectopic discharges in peripheral nociceptive C
fibers, spinal neurons sensitization due to ectopic discharges in peripheral
Meccanismi patogenetici del dolore neuropatico
nociceptive C fibers, spinal neurons sensitization due to nociceptors
sensitization). The authors propose also a second step in which a fifth
I processi somatosensoriali aberranti che sostengono il mechanism, adrenosensitivity, is evaluated. Treatment options may target
dolore neuropatico (vedi definizione) possono essere rag- any of the mechanisms discussed. Drugs and analgesic techniques can be
classified according to their action on pain mechanisms. The authors
gruppati in due grandi categorie: la genesi ectopica di impul- identify in the literature some drugs and techniques which can be tested
si nocicettivi e l’ipersensibilità di neuroni nocicettivi centrali. in each defined groups. A complementary and multidisciplinary
rehabilitative approach of chronic pain patients is recommended.
Genesi ectopica di impulsi nocicettivi
Key words: neuropathic pain, pain mechanisms, pain therapy,
Il termine ectopico significa, letteralmente, fuori di luogo, dal greco éktopos. In neurofisiopatologia il termi- ne ectopico tende ad essere attribuito a potenziali d’azio- si verifica per gravi lesioni gangliari o radicolari (Woolf ne che si generano direttamente nelle fibre nervose, sen- 94). È stata anche dimostrata la possibilità che un neuro- za cioè che avvenga la fisiologica attivazione della ter- ne spinale deafferentato allarghi il proprio campo recet- minazione nervosa corrispondente. L’esempio più imme- toriale e sviluppi una nuova responsività a stimoli prove- diato di attivazione ectopica di fibre nervose è dato dalla nienti da territori limitrofi a quelli denervati (Devor e stimolazione elettrica. Questa attiva direttamente le fibre nervose e genera impulsi bidirezionali, ortodromici ed Come avviene per i neuroni nocicettivi periferici, an- antidromici, a partire dal punto di stimolazione. Nelle le- che per i neuroni nocicettivi centrali è possibile che l’ipe- sioni del sistema nervoso periferico l’attivazione ectopi- reccitabilità ectopica si trasformi, nei casi più gravi, in una ca delle fibre è frequente, come dimostrato in studi mi- attivazione spontanea, indipendente da ogni stimolo e ten- croneurografici condotti su pazienti che mostravano se- denzialmente continua (Kajander et al 92). gni clinici di una aumentata sensibilità agli stimoli mec-canici (Nordin et al. 84).
In condizioni di normalità, le fibre del neurone noci- Clinica delle sindromi algiche neuropatiche
cettivo periferico (I neurone nocicettivo) sono eccitabiliectopicamente se sottoposte a stimoli di elevata intensità.
La diagnosi delle sindromi cliniche neuropatiche non Un esempio è dato da stimoli meccanici di elevata inten- è semplice perché i sintomi ed i segni, come vedremo in sità portati direttamente sul nervo e dalla ben nota fasti- seguito, si presentano in associazioni sempre diverse e diosa sensazione di scossa elettrica da essi evocati.
variabili nel tempo. Uno degli aspetti più importanti è In caso di lesioni nervose periferiche, le fibre sensitive, rappresentato dal fatto che questi quadri clinici non sem- sia lesionate che indenni, abbassano la loro soglia di ecci- brano dipendere dal tipo e dalla sede della lesione ma tabilità ectopica per gli stimoli (chimici, termici e mecca- piuttosto dai meccanismi fisiopatologici che insorgono nici) che normalmente sono in grado di eccitarle (Wall e sia a livello dei tessuti somato-viscerali, sia all’interno Gutnick 74, Scadding 81, Michaelis et al. 95 e 97) e ac- del sistema nervoso periferico e centrale (Mannion e quisiscono una nuova sensibilità per stimoli a cui non era- Woolf 00). Non solo le lesioni del sistema nervoso peri- no precedentemente sensibili, come ad esempio stimoli ferico ma anche quelle degli altri tessuti possono infatti adrenergici (Wall e Gutnick 74, Scadding 1981, Habler et causare a livello spinale e sopraspinale quei sovverti- menti, più o meno reversibili, che sono responsabili di Quando l’ipereccitabilità ectopica dei neuroni nocicet- sintomi non più correlabili al solo meccanismo lesionale tivi periferici raggiunge i suoi livelli più elevati, le fibre nervose periferiche possono attivarsi anche in assenza di Il percorso diagnostico deve basarsi sull’identificazio- stimoli, configurando un quadro di attivazione spontanea, ne di tutti i sintomi e segni che emergono nella evoluzione continua o subcontinua (Michaelis et al 95, Scadding 81, della malattia ed essere seguito da una correlazione tra sin- tomi e meccanismi patogenetici, al fine di delineare gliobiettivi terapeutici e l’insieme di farmaci e tecniche an- Ipersensibilità dei neuroni nocicettivi centrali
talgiche idonei. A complicare questo semplice processo va A livello del corno posteriore, ma anche a livello del ta- ricordato che ogni meccanismo può essere responsabile di lamo e della corteccia sensitiva, sono stati identificati due più sintomi e che lo stesso sintomo può essere causato da tipi di neuroni nocicettivi. In condizioni di normalità que- meccanismi differenti. Inoltre non va dimenticato che in sti due tipi di neuroni possiedono comportamenti differen- ogni paziente divengono attivi più meccanismi e che tali ti e ben identificati (Christenson e Perl 70, Woolf e Fitge- meccanismi possono modificarsi nel tempo. Nel 1995 Ga- rald 83). Il primo, chiamato nocicettore specifico, è con- ler scrisse che un paziente con neuropatia postherpetica nesso perifericamente solo con fibre nocicettive e risponde può presentare un meccanismo patogenetico più simile a solo a stimoli di elevata intensità (stimoli nocivi). Il se- quello di un altro paziente con neuropatia diabetica che a condo, chiamato neurone ad ampio spettro dinamico, ri- quello affetto da una identica neuropatia postherpetica sponde a stimoli di bassa intensità con basse frequenze di scarica e a stimoli di elevata intensità (stimoli nocivi) con In questo scritto non ci occuperemo delle sindromi al- elevate frequenze di scarica. In seguito a danni periferici giche successive a lesioni del sistema nervoso centrale algogeni, nervosi e non, i neuroni ad ampio spettro dina- (dolore centrale), perché gli aspetti clinici e fisiopatolo- mico possono subire una modificazione della loro funzio- gici possono presentare sostanziali differenze. Verranno ne fisiologica ed iniziare a scaricare a frequenze marcata- invece trattate quelle sindromi cliniche che, simili a quel- mente nocicettive anche in seguito a stimoli normalmente le centrali per meccanismo patogenetico, originano da le- non nocivi o a stimoli normalmente solo debolmente noci- sioni periferiche e vengono definite con il termine di “do- vi. Sempre in seguito a danni periferici algogeni i neuroni lore da deafferentazione”. Tra queste vanno ricordate so- ad ampio spettro dinamico sono anche in grado di espan- prattutto l’avulsione di radici spinali e la neuropatia po- dere il loro campo recettoriale originario (per una review Dal punto di vista diagnostico in ogni quadro clinico I neuroni nocicettivi centrali possono sviluppare una neuropatico va ricercata la presenza di dolore spontaneo, condizione di ipersensibilità, fino alla scarica spontanea, di sintomi positivi (incluso il dolore evocato) e di sintomi anche in seguito alla loro deafferentazione, processo che Il dolore spontaneo
alcuni casi con una certa latenza. Può essere sia sordo e Il dolore spontaneo può essere localizzato nel territorio profondo, sia urente. Talvolta è accompagnato da parossi- di distribuzione di un nervo periferico o di una radice spi- smi che attraversano l’arto come una lama o una scarica nale, ma può estendersi in territori atipici senza seguire una distribuzione neurologica. Va tenuto presente che l’e-vento lesivo, sia di una struttura nervosa che di un qualsia- Il dolore evocato
si altro tessuto, determina un’area di dolore e svariati sin- Nella pratica clinica è importante per una corretta dia- tomi e segni che si possono estendere progressivamente ol- gnosi identificare la presenza dei segni positivi rappresen- tati da allodinia ed iperalgesia. Nella semeiotica clinica È caratteristico il fatto che il dolore neuropatico pre- l’allodinia si valuta mediante sfioramento della cute con senta un’intensità estremamente variabile che, a parte po- un batuffolo di cotone. Recentemente Kolzenburg ha iden- chi casi, raramente raggiunge valori elevati. Nonostante la tificato come punti fondamentali per la valutazione del do- modestia della sua intensità, il dolore è in grado di esaspe- lore evocato, l’allodinia ovvero il “brush-evoked pain” e rare il paziente per la sua continuità, quotidianità e assen- l’iperalgesia allo stimolo puntorio doloroso o “pinprick za di un attimo di sollievo. L’intensità del dolore può mo- hyperalgesia” (Kolzenburg 00). Nella ricerca dei sintomi dificarsi durante la giornata a causa di fattori emotivi, mo- positivi di deve osservare attentamente l’area cutanea in vimento, variazioni posturali o modificazioni termiche, co- cui vengono rilevati. Soprattutto si deve evidenziare la pre- me ad esempio il raffreddamento. Può essere lieve e im- senza di processi lesivi e flogistici dove sintomi e segni percettibile al risveglio e crescere durante la giornata in hanno necessariamente un significato diverso (Tabella I) rapporto ai movimenti eseguiti, fino a raggiungere l’apice (Kolzemburg 00). Una volta evocato, il dolore può persi- stere per ore rendendo difficoltosa la distinzione tra dolo- Il dolore neuropatico spontaneo è in genere continuo durante la giornata. Può associarsi a disturbi del sonno o L’iperalgesia è distinguibile in primaria e secondaria.
scomparire durante il sonno, ricomparendo al risveglio co- La prima si riscontra nell’area lesionale dove è presente una ipersensibilità nocicettoriale periferica responsabile Il paziente, di fronte alla richiesta di descrivere ciò di di un aumentata risposta a stimoli termici e meccanici. La cui soffre, si trova frequentemente in difficoltà, rifiutando seconda, così come l’allodinia, si riscontra fuori dall’area spesso di definire come dolore le sensazioni sgradevoli che lesionale ed è dipendente da fenomeni di sensibilizzazio- prova. Si trova anche in difficoltà per la coesistenza di più ne centrale indotti da iperattività delle fibre afferenti tipi di sensazioni spiacevoli, per le continue variazioni amieliniche. Nella pratica clinica ci si trova di fronte a quotidiane del dolore e per il legame che queste sensazio- episodi di dolore lancinante scatenati dal tatto, dal movi- ni hanno con il movimento, il riposo, il contatto con i ve- mento o da altri eventi occasionali. Portenoy ha definito stiti e così via. Il dolore è in genere avvertito come super- un gruppo di sindromi algiche neuropatiche come “ne- ficiale e descritto come una sensazione fastidiosa in forma vralgie lancinanti” per la caratteristica del dolore che pre- di aghi o spilli, pungente, come una corrente, e talvolta an- sentano (Portenoy 96). Esse comprendono le nevralgie che bruciante o urente. Quando, più raramente, il dolore trigeminali e glossofaringee, quelle occipitali e laringee, compare nei tessuti profondi esso è sordo, trafittivo, ma anche le nevralgie intercostali, ileoinguinali o ileoi- profondo, “come un crampo” o “qualcosa che strappa” pogastriche, in cui, benché sia spesso presente un quadro (come ad esempio nelle poliradicolopatie o nella plessopa- fastidioso di disestesie, dominano gli episodi di dolore Nei casi in cui all’origine del dolore spontaneo vi sia L’episodio parossistico è di solito avvertito “come una una genesi ectopica di impulsi lungo il nervo si può stabi- scarica elettrica” o “lancinante”, come ad esempio nella lire una relazione tra tipo di dolore e fibra interessata: do- nevralgia trigeminale essenziale, ed è scatenato da stimoli lore urente e fibre C nocicettive, dolore pungente e fibre A- delta, parestesie-disestesie e fibre A-beta.
Diversamente in alcuni quadri clinici viene riferita la Nelle sindromi algiche neuropatiche da deafferentazio- comparsa di un dolore improvviso, lancinante, di breve du- ne, a prevalente meccanismo centrale, come le avulsioni rata, causato dal movimento o da una contrazione. Tale do- del plesso brachiale, il dolore è costante e in genere scom- lore identificato con il nome di dolore incident può essere pare con il sonno per ricomparire identico al risveglio, in considerato allo stesso modo del dolore indotto da uno sti- Tabella I. Rapporti tra dolore evocato, area di lesione e meccanismo patogenetico
Recettore
Meccanismo
Area di lesione
Area circostante
dalla attività dei nocicettori periferici molo puntorio. Il dolore incident è un dolore improvviso, sitivi (area limitrofa iperestesica) permette l’ipotesi di un di durata variabile ed elevata intensità, che compare su una terzo meccanismo responsabile del dolore spontaneo che è base di dolore continuo. Con il termine di breakthrough localizzato nel midollo spinale ovvero da una ipersensibi- viene invece identificato l’episodio improvviso di dolore lità dei neuroni spinali mantenuta da scariche ectopiche in una condizione di analgesia farmacologicamente con- delle fibre afferenti periferiche nocicettive. trollata. Il termine incident si riferisce particolarmente al Ritornando al punto iniziale in cui sono state valutate dolore di breve durata che accompagna un movimento del le sensibilità, ci si può trovare di fronte al quadro opposto corpo in condizioni particolari di lesione ossea, muscolare in cui l’indagine rivela un’area di iperestesia tattile e
o neurologica. Si può considerare incident anche il dolore puntoria dolorifica. In questa evenienza è necessario ac- certarsi che in quell’area non vi sia un danno tissutale perescludere una ipersensibilità nocicettoriale all’origine dei Altri segni clinici
sintomi positivi evidenziati. È chiaro che la mancanza di Una delle caratteristiche del dolore neuropatico perife- sintomi positivi o negativi e la presenza di una lesione cu- rico e da deafferentazione è una parziale o completa perdi- tanea deve orientarci più verso la diagnosi di un dolore ta di funzione di sensibilità afferente associata ad una pa- nocicettivo periferico senza alcun coinvolgimento spina- radossale presenza di fenomeni positivi nell’area dolorosa.
le. Tornando alla condizione clinica in cui sono presenti i In alcuni pazienti il deficit sensitivo può essere molto
sintomi positivi (ma non una sottostante lesione tissutale) marcato, in altri meno evidente e difficile da evidenziare.
si devono cercare altre aree vicine con sintomi negativi Esso è tipico delle neuropatie periferiche e si può presen- perché ci troveremmo di fronte a quelle condizioni clini- tare in associazione con iporeflessia, debolezza e atrofia che in cui il meccanismo patogenetico è rappresentato muscolare. Differente è la situazione nelle nevralgie cosid- dalla sensibilizzazione spinale generata e mantenuta da dette lancinanti, come la nevralgia trigeminale essenziale, afferenze ectopiche delle fibre C nocicettive. Esistono dove non si rilevano ipoestesie importanti.
però casi in cui non si trovano sintomi negativi ma lesio- Va sottolineato che nelle complex regional pain syn- ni tissutali non nervose in aree più o meno vicine. Il dolo- dromes di tipo I (ex distrofie simpatico-riflesse) non si ri- re spontaneo ed evocato può dipendere dalla sensibilizza- velano sintomi deficitari delle funzioni sensitive a sottoli- zione midollare a sua volta generata da iperattività noci- neare che non vi è alcun danno neuronale pregresso o in at- to. Diversamente, nelle complex regional pain syndromes Una volta identificati i quattro meccanismi patogeneti- di tipo II (ex causalgie) sono evidenti i segni della lesione ci suddetti (deafferentazione, ipereccitabilità ectopica di fi- neurologica responsabile dell’origine del quadro. Entram- bre nervose di tipo C, sensibilizzazione spinale da scarica be queste forme si accompagnano a segni di disautono-
ectopica di fibre C, sensibilizzazione spinale da ipereccita- mia, rappresentati dalle modificazioni del colore della cu-
bilità nocicettoriale) ci si deve ancora chiederci se è pre- te e della sudorazione, dall’edema, dalle modificazioni sente o meno una adrenosensibilità. Per attuare questa va- nella crescita ungueale e pilifera. I disturbi motori che più
lutazione sono possibili tre metodiche che però necessita- comunemente si osservano in questi quadri clinici sono il no ancora di verifica clinica su ampie casistiche: la rispo- tremore, l’ipostenia e la rigidità articolare.
sta antalgica alla somministrazione endovenosa di fentola-mina o all’applicazione locale di un patch di clonidina, op-pure l’induzione del dolore in seguito di somministrazione Guida alla rapida identificazione dei meccanismi patogenetici
sottocutanea di noradrenalina. L’utilizzo di tale metodichepermette di identificare il quinto meccanismo patogeneti- Attraverso un’accurata raccolta dei sintomi si possono co, quello dell’adrenosensibilità dei tessuti periferici, ner- identificare i meccanismi patogenetici che vengono coin- volti nelle sindromi algiche neuropatiche. Nello schema ri- Per quanto riguarda l’impiego clinico di questo schema portato nella Figura 1 è possibile giungere a quattro mec- è importante sottolineare che esso va utilizzato quando ci si trova di fronte ad un paziente con dolore neuropatico du- Di fronte al paziente che presenta un’area cutanea di rante la prima visita e ad ogni controllo successivo soprat- distribuzione di un dolore in genere non abituale, urente tutto quando vi sia un cambiamento del quadro clinico.
o disestesico, o in forma di scarica elettrica, si deve ese- Tutti i meccanismi patogenetici suddetti possono sovrap- guire una semplice valutazione della sensibilità tattile e puntoria dolorifica con un batuffolo di cotone ed unaspilla da balia. Di fronte ad una chiara area ipoestesica si può ipotiz-
Guida alla selezione delle terapie in base al meccanismo d’azione
zare una grave lesione della radice e del ganglio (necessità terapeutico
di una conferma diagnostica, sia clinica che strumentale,più precisa) oppure una lesione del tronco nervoso. Nel Identificati i cinque meccanismi principali (vedi an- primo caso ci si può trovare di fronte ad un quadro clinico che Fig. 1) si può scegliere l’approccio terapeutico mi- in cui il meccanismo patogenetico del dolore è dovuto alla gliore in rapporto ai meccanismi d’azione terapeutici deafferentazione dei neuroni spinali, nel secondo caso a (vedi Tabella II) evitando di associare farmaci o tecniche una ipereccitabilità ectopica delle fibre nervose periferi- ad eguale meccanismo d’azione. In caso di deafferenta- che. La contemporanea presenza di sintomi negativi e po- zione è fuori luogo somministrare farmaci che agiscono Figura 1. Modello di valutazione dei meccanismi patogenetici da applicare alla prima visita e ad ogni controllo successivo
soprattutto se si osserva una modificazione dei sintomi e dei segni
a livello del primo neurone che, anche se teoricamente la durata di 30 min. Con questo tipo di somministrazione ancora attivo, è completamente isolato dal secondo neu- si ottengono dosaggi plasmatici tra 1 e 3 mcg/ml. Il risul- rone spinale (Bonezzi e Demartini 99).
tato antalgico ottenuto a seguito di somministrazione en-dovenosa di lidocaina è solitamente immediato ma di bre- Farmaci che riducono la genesi ectopica di impulsi
ve durata, anche se sono stati riportati casi in cui l’effetto nocicettivi
è continuato per settimane. In caso di risposta positiva altest d’infusione di lidocaina è indicato il proseguimento per via orale con mexiletina (Galer 95). La mexiletina è La lidocaina può essere somministrata per via endove- stata dimostrata efficace in numerose patologie con dolore nosa al dosaggio compreso tra 2 e 5mg/kg in infusione del- neuropatico; il dosaggio giornaliero viene aumentato pro- Tabella II. Suggerimenti per una terapia basata sui meccanismi patogenetici
Farmaci che riducono
Farmaci che riducono la
Farmaci che riducono la
Farmaci che riducono
Farmaci anti-adrenergici
l’ipersensibilità midollare
scarica ectopica di fibre
scarica ectopica di fibre
l’ipersensibilità
agendo sul secondo
periferiche
periferiche
nocicettoriale
Tecniche antalgiche:Oppioidi spinaliClonidina spinale Farmaci che riducono
Farmaci che riducono
l’ipersensibilità midollare
l’ipersensibilità midollare
gressivamente, partendo con 200 mg, sino ad ottenere ef- fetto antalgico o effetti collaterali (nausea - minore se il Anche gli antidepressivi triciclici sembrano agire sui farmaco è assunto durante i pasti - tremore, vertigini, ner- canali del sodio, bloccandone l’attività in sede di genera- vosismo, cefalea, aggravamento di aritmie) (Chabal et zione ectopica di impulsi (Attal 00).
al.92, Deijgaard et al 88, Attal 00).
Farmaci che riducono l’ipersensibilità dei neuroni no-
cicettivi centrali
Il meccanismo d’azione dei farmaci antiepilettici sem- bra espletarsi attraverso un prolungamento della inattiva- zione dei canali del sodio. Il farmaco più noto, ampiamen- Sono ormai molto numerosi gli studi controllati che te riconosciuto come efficace, è la carbamazepina che tra dimostrano l’efficacia dei triciclici (amitriptilina, nor- le indicazioni ufficiali prevede la nevralgia trigeminale. La triptilina) in diversi tipi di dolore neuropatico, soprat- lamotrigina è stata studiata sia su pazienti con dolore neu- tutto sulla componente urente continua, sul dolore sor- ropatico centrale che periferico con risultati discordanti.
do, ma anche sul dolore lancinante (Watson e Babul 82, Alcuni Autori ne ipotizzano l’uso soprattutto in caso di do- Gomez-Perez et al. 85). L’effetto degli antidepressivi lore da lesione periferica del sistema nervoso (Galer 95) sul dolore neuropatico sembrerebbe mediato dall’inibi- per il potente effetto di blocco dei canali del sodio, mentre zione del reuptake delle monoamine (noradrenalina e altri (Canavero e Bonicalzi 96) ne sostengono l’efficacia serotonina) a livello del sistema nervoso centrale con nel dolore neuropatico centrale. L’effetto centrale della la- conseguente aumento dell’attivazione delle vie discen- motrigina sembra essere correlato al blocco, diretto o indi- denti di modulazione del dolore. Studi clinici sull’uso di retto, dei recettori N-meti-D-aspartato (NMDA) (per una antidepressivi selettivi per il reuptake della serotonina review sull’utilizzo degli antiepilettici in terapia antalgica (fluoxetina) hanno dimostrato una minore efficacia di questi farmaci nel controllo del dolore neuropatico(Max et al. 1992). Interessante il lavoro di Bowsher del 1997 in cui si di- I farmaci cortisonici hanno un noto effetto di stabiliz- mostra l’efficacia dell’amitriptilina, somministrata pre- zazione di membrana, spesso sfruttato inconsapevolmente cocemente nella fase acuta dell’herpes zoster a basso do- in molti casi di dolore neuropatico, soprattutto se iniettati saggio, nella prevenzione della neuropatia postherpetica in prossimità del nervo o della radice (Abram 00).
zienti con dolore da polineuropatia diabetica e neuropatia Gli antiepilettici maggiormente utilizzati in terapia an- talgica sono già stati elencati precedentemente e agiscono,attraverso il blocco dei canali del sodio, sulla eccitabilità ectopica del nervo lesionato. Questi possono agire anche Il baclofen è stato introdotto in commercio per terapia sui neuroni centrali sensibilizzati ed ipereccitabili median- della spasticità di origine centrale. La sua azione si esple- te azione diretta o indiretta sulla liberazione dei aminoaci- ta tramite l’attivazione dei recettori GABA-B spinali. Nel- di eccitatori e sui canali neuronali del calcio, aumentando la terapia del dolore è considerato un farmaco di seconda l’azione inibitoria della trasmissione mediata dall’acido scelta nella nevralgia trigeminale ed è stato studiato su di- gamma amino butirrico (GABA). Questa categoria farma- verse patologie con dolore neuropatico con risultati di- cologica viene annoverata in questa sede per la sua dupli- scordanti. Nella nostra esperienza, la terapia con baclofen ce azione di rallentamento di conduzione lungo la fibra e per via orale si è rivelata efficace in caso di dolore radico- aumento dell’inibizione sinaptica nella trasmissione noci- lare e/o spinale accompagnato da crampi e/o ipertono mu- cettiva. Questa azione è stata evidenziata in particolare per scolare come segnalato anche da altri autori (Herman et al.
l’acido valproico, la fenitoina e il gabapentin (Backonja 92) (per una review sull’uso dei farmaci miorilassanti in 00). La lamotrigina sembra invece espletare un’azione di terapia antalgica vedi Buonocore 1998).
blocco sui recettori NMDA (Canavero e Bonicalzi 96). Il Quando ci si trova di fronte ad un meccanismo pato- clonazepam è una benzodiazepina con azione mediata dai genetico midollare si deve sempre considerare la possibi- recettori GABA-A e conseguente aumento della condut- lità di una deafferentazione dei neuroni spinali per lesio- tanza al cloro, che crea iperpolarizzazione cellulare e quin- ne delle radici e dei loro gangli. Le scelte terapeutiche di riduzione dell’eccitabilità. Benché i lavori pubblicati devono interessare i meccanismi della trasmissione si- presentino casi aneddotici ed utilizzo soprattutto in caso di naptica nocicettiva, tenendo presente che l’obiettivo tera- dolore lancinante o a scarica (Bartusch et al. 96), nella no- peutico è la struttura postsinaptica, ovvero il secondo stra pratica clinica il clonazepam si è rivelato efficace, con scarsi effetti collaterali, in pazienti con dolore continuo,urente, di origine centrale o periferica. Un antiepilettico di Farmaci che riducono la ipereccitabilità dei nocicettori
recente introduzione, il gabapentin, è stato ampiamente In questo capitolo sono compresi tantissimi farmaci studiato negli ultimi anni nella terapia del dolore neuropa- che espletano il loro effetto sulle sostanze algogene che si tico e sono recentemente apparsi studi controllati sulla sua formano in aria lesionale. Tra gli altri vanno ricordati i va- efficacia nel dolore da neuropatia diabetica e nella neuro- ri FANS (Attal 00), i corticosteoridi (Abram 00), ma anche patia postherpetica (Backonja et al. 98, Rowbotham et al.
gli oppioidi iniettati in zone flogistiche (Stein et al. 99, 98). La sua azione prevalentemente correlata al blocco di particolari canali del calcio (Taylor et al. 1998) con possi-bilità di riduzione dei fenomeni di sensibilizzazione dei Farmaci che riducono l’adrenosensibilità
neuroni nocicettivi centrali (per una review sull’utilizzo L’alfa 2 agonista clonidina si è dimostrata efficace, per degli antiepilettici in terapia antalgica vedi Buonocore e applicazione transdermica, in una elevata percentuale di pazienti con dolore correlato a neuropatia diabetica e aneuropatia postherpetica (Byas-Smith et al. 95, Abadir et al 96). Gli sprouts periferici presenti in sede di lesione di L’attivazione dei recettori alfa2, espletata dalla clonidi- un nervo possiedono una aumentata sensibilità alla nora- na a livello del midollo spinale, riduce la trasmissione del- drenalina, la cui liberazione dai terminali simpatici viene l’informazione nocicettiva tramite meccanismi inibitori inibita dalla clonidina. È utile ricordare inoltre la guaneti- pre- e postsinaptici. L’effetto antalgico è stato dimostrato a dina (non disponibile in Italia) iniettabile sia per via veno- seguito di somministrazione orale (singola dose di 0,2 mg) sa retrograda dopo ischemia dell’arto (Hannington-Kiff ma la maggior parte delle pubblicazioni riguardanti l’uso 74), sia per via transdermica (Bonezzi et al 94), nonché la di clonidina nel trattamento del dolore neuropatico si rife- fentolamina che trova il suo impiego come test (più o me- riscono a somministrazioni peridurali o subaracnoidee no accreditato) di valutazione della adrenosensibilità (Ar- (Siddall et al. 00, Bennet et al. 00). In somministrazione ner 91, Raja et al 96). I blocchi simpatici anestetici delle subaracnoidea continua il farmaco viene spesso associato catene paravertebrali possono avere uno spazio terapeuti- a morfina o ad altri oppioidi (Hassenbusch e Portenoy 00).
co in quanto riducono le catecolamine liberate dalle vie ef-ferenti (Abram 00). La neurolisi permanente delle stesse vie può invece causare una ipersensibilità da deafferenta- L’infusione sottocutanea di ketamina è stata dimostrata efficace sul dolore spontaneo e sull’allodinia ma in sede disomministrazione sono stati riferiti prurito ed indurimento Farmaci e tecniche antalgiche con meccanismo meno
cutaneo fastidioso. In alcuni casi sono stati ottenuti risul- specifico
tati soddisfacenti tramite somministrazione orale di questofarmaco (Broadley et al. 96, Nikolajsen et al. 97). Il destrometorfano (non in commercio in Italia), altro In passato gli oppiodi sono stati definiti scarsamente NMDA antagonista si è dimostrato efficace in alcuni pa- efficaci nel dolore neuropatico, ma studi più recenti su nuove vie di somministrazione e su nuove molecole al malato che sia allo stesso tempo completo e multidisci- hanno indotto ad un ripensamento su questa affermazio- plinare (Portenoy 96, Bloodworth et al 00). Nella nostra ne. Il tramadolo, un farmaco di sintesi con azione sui re- esperienza la maggior parte dei pazienti con dolore neuro- cettori oppioidi ma anche con effetto noradrenergico e patico giunge in ambulatorio dopo aver consultato nume- serotoninergico, è stato dimostrato efficace in pazienti rosi specialisti, compresi gli specialisti in medicina fisica e con dolore da neuropatia postherpetica (Gobel 97). Ri- riabilitativa. Eppure quasi nessun paziente è inserito in un sultati analoghi sono stati ottenuti con l’ossicodone (Watson et al. 98). Nell’esperienza clinica risulta diffici- La letteratura sull’argomento è molto povera ed è fatta le impostare una terapia con morfina in pazienti con do- prevalentemente da rassegne retrospettive. Inoltre i pochi lore neuropatico perché gli effetti collaterali, frequente- lavori esistenti hanno frequentemente dei limiti nel dise- mente intollerabili, compaiono spesso prima del risulta- gno sperimentale (mancanza di gruppi di controllo, deboli to antalgico. A questa difficoltà contribuiscono anche le significatività statistiche, ecc.) (Bloodworth et al 00). Cio- formulazioni del farmaco in commercio che risultano nonostante sembra esistere una chiara evidenza di come troppo elevate all’inizio della terapia. L’esperienza con l’inserimento dei pazienti con dolore cronico in program- la somministrazione spinale continua di morfina insegna mi riabilitativi multidisciplinari permetta di ottenere mi- che, quando l’effetto recettoriale spinale è liberato dagli gliori risultati terapeutici e di ridurre i costi legati alle cro- effetti collaterali mediati dai recettori cerebrali, questo niche disabilità di tali pazienti (Turk 95, Steig et al. 86, farmaco risulta efficace anche in alcuni casi di dolore Esercizio terapeutico
La terapia di neurostimolazione spinale I pazienti con dolore cronico tendono a ridurre la lo- Per quanto riguarda il meccanismo d’azione della neu- ro attività fisica a causa della paura del dolore o della rostimolazione nel dolore neuropatico è stata dimostrata possibilità di creare un possibile danno. Ne consegue la l’azione sui meccanismi spinali da parte della neurostimo- possibile insorgenza di rigidità articolare, ipotrofia mu- lazione (Linderoth e Foreman 99). Come ciò possa avve- scolare ed ipostenia. In tali pazienti l’utilizzo dell’eserci- nire rimane nell’ambito delle ipotesi. Modificazioni bio- zio terapeutico permette di migliorare le condizioni fisi- chimiche a livello delle corna posteriori, azione di inter- che e le capacità funzionali agendo indirettamente e po- neuroni spinali o attività inibitorie discendenti possono sitivamente sia sul dolore che sulla qualità di vita singolarmente o insieme costituire una possibile spiega- zione. Se si osservano gli eventi da un punto di vista neu-rochimico e si prendono in considerazione i meccanismi Interventi psicologici
sinaptici spinali, o meglio i sistemi inibitori presinaptici L’associazione di interventi psicologici in associazione (basati sulla liberazione di sostanze interneuroniche come alle terapie fisiche e farmacologiche è in grado di aumen- gli oppiacei, la serotonina, il GABA), la neurostimolazio- tare l’efficacia del trattamento del dolore cronico ne spinale sembra indurre un significativo incremento del- (Bloodworth et al. 00). Gli interventi psicologici sui pa- la concentrazione di GABA spinale (Stiller et al. 96). Que- zienti con dolore cronico includono la psicoterapia, il bio- sto rilascio è maggiore subito dopo l’inizio della stimola- feedback e le tecniche di rilassamento. Sia i trattamenti in- zione riducendosi poi gradualmente e sembra sottostare al- dividuali (Turk e Melzack 92) che di gruppo (Kanfer e Ka- la necessità di attivazione di un neurotrasmettitore prima- roly 82) sono stati utilizzati, all’interno di precisi pro- rio che potrebbe essere la serotonina. Diversi lavori hanno grammi riabilitativi, per migliorare le capacità funzionali dimostrato che, in animali con lesioni nervose periferiche, i livelli di GABA nel corno dorsale sono molto ridotti(Stiller et al. 96).
Reinserimento professionale
La neurostimolazione è indicata nei pazienti con dolo- In una rassegna di lavori sull’argomento emerge co- re dovuto a lesioni traumatiche dei nervi periferici, inter- me il 67% dei pazienti con dolore cronico trattati con un vento chirurgico, intrappolamento del nervo (Gybels et al.
approccio multidisciplinare ritorna al lavoro, contro il 98). I risultati osservati sembrano positivi nei confronti del 24% dei pazienti non sottoposti ad un simile trattamento dolore spontaneo, ma anche dell’allodinia e delle diseste- In ogni paziente con dolore cronico in età lavorativa vanno sempre considerate la storia lavorativa, le sue ca-pacità professionali e la motivazione al ritorno al lavoro.
Aspetti riabilitativi
In tale ambito il ritorno al lavoro rappresenta uno deibersagli più importanti del trattamento riabilitativo Il dolore neuropatico è una delle cause più frequenti di (Bloodworth et al. 00), nonché un’importante compo- dolore cronico (Loeser 00, Mannion e Woolf 00) e pertan- nente delle possibilità di intervento psicologico. Il rein- to su di esso vanno attuati tutti gli approcci riabilitativi uti- serimento professionale appare in grado di aumentare lizzati per i pazienti con dolore cronico. Questi sono diffi- l’autostima e facilitare i rapporti sociali, contribuendo cili da trattare e pertanto sono spesso visti come indeside- pertanto significativamente al raggiungimento del più al- rabili (Grabois 88). Ciò probabilmente è dovuto al fatto to livello possibile di riabilitazione del paziente con do- che il trattamento di tali pazienti necessita di un approccio APPENDICE I
Per quanto riguarda la valutazione dell’adrenosensibilità ovvero del ruolo patogenetico dei recettori adrenergici sono disponi-bili tre metodi: 1. Blocco recettoriale postsinaptico con fentolamina. La somministrazione endovenosa di fentolamina si basa sulla sommi- nistrazione endovenosa di 1mg/kg di fentolamina in pazienti monitorati. Perfusione endovenosa di liquidi e l’iniezione dipropanololo (1-2 mg) prima del test sono utili per prevenire l’ipotensione e la tachicardia (Wesselmann e Raja 97).
2. Test di stimolazione con noradrenalina. La somministrazione sottocutanea di noradrenalina nel territorio algico si esegue iniettando tre diverse concentrazioni 0.1, 1 e 10 microM e valutando nei cinque minuti successivi il dolore evocato (Aliet al. 00).
3. Blocco recettoriale presinaptico della liberazione di noradrenalina con clonidina. Il test si basa sul posizionamento di un patch di clonidina (TTS1) nell’area interessata e nella valutazione dell’analgesia ottenuta (Davis et al. 91).
Poiché non esiste una valutazione su vasta scala dei tests elencati ed esistono critiche rivolte a ciascuno di loro, non possiamoproporne uno in modo particolare. Tuttavia riteniamo che il test di stimolazione possa essere considerato prioritario.
APPENDICE II
Spiegare chiaramente al paziente durante la prima visita che, poiché esiste una notevole variabilità individuale per quanto ri-guarda sia l’efficacia antalgica che gli effetti collaterali, è necessaria un’accurata e talvolta protratta valutazione dei farmaci edella loro dose.
Far partecipare sempre attivamente il paziente alla terapia.
Iniziare con bassi dosaggi e successivamente aumentare ogni 3-4 giorni la dose per raggiungere la dose efficace riducendo glieffetti collaterali intollerabili.
Valutare un solo farmaco alla volta ed iniziare dal primo in elenco. In caso di necessità di politerapia aggiungere un farmacocon meccanismo d’azione differente.
Chiarire al paziente che i termini “antidepressivo” e “antiepilettico” con cui vengono indicati alcuni dei farmaci prescritti nonvuol dire che sia presente una sindrome depressiva o un’epilessia.
Considerare la riabilitazione come un percorso terapeutico complementare che inizia contemporaneamente alle altre scelte te-rapeutiche.
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Richiesta estratti: Dr. M. Buonocore - Fondazione S. Maugeri, IRCCS, Istituto Scientifico di Pavia - Servizio di Neurofisiopatologia
- Via A. Ferrata, 4 - 27100 Pavia, Italy

Source: http://gimle.fsm.it/23/4/11.pdf