Adaptações à norma “anti-inflamatórios não esteróides sistémicos em adultos: orientações para a utilização de inibidores da cox-2” - síntese de evidência científica

Adaptações à norma
“Anti-inflamatórios não esteróides sistémicos em
adultos: orientações para a utilização de inibidores da
Cox-2”
Bruno Heleno (MD)*, Daniel Pinto (MD)*, Emilia Monteiro (MD, PhD)**, Isabel Santos (MD, PhD)* e Pedro Caetano (PharmD, MPH, PhD)** * Departamento de Medicina Geral e Familiar ** Departamento de Farmacologia Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Nova de Lisboa Adaptações à norma “Anti-inflamatórios não esteróides sistémicos em adultos: orientações para a utilização de
A adaptação da norma “Anti-inflamatórios não esteróides sistémicos em adultos: orientações
para a utilização de inibidores da Cox-2” para a Direcção-Geral da Saúde foi feita a partir da
documentação produzida pelo Independent Drug Information Service da Alosa Foundation.1
Durante a adaptação foi necessário introduzir nova informação ou actualizações que não são
mencionadas no documento de evidência original. Este texto serve de suporte a essas
alterações.
Quadro resumo
A prescrição de anti-inflamatórios deve ter em conta o perfil de segurança dos fármacos. Os
anti-inflamatórios não esteróides (AINE) e os inibidores da cicloxigenase 2 (COXIB) estão
associados a aumentos de risco de úlcera péptica e hemorragia gastrointestinal, bem como
incrementos do risco de eventos cardiovasculares.2-4 Apesar dos efeitos serem pequenos em
número absoluto, a utilização frequente destes fármacos torna os efeitos adversos um
importante problema de saúde pública.
Um relatório de avaliação de tecnologias de saúde publicado em 2006 não encontrou
diferenças significativas na segurança gastrointestinal dos diferentes AINE não selectivos.2 No
entanto, uma revisão de estudos observacionais publicados até 2008 encontrou diferenças de
risco de hemorragia gastrointestinal entre vários AINE e COXIB. Neste estudo, o risco relativo
de hemorragia era de 2,69 para o ibuprofeno, 3,98 para o diclofenac, 4,15 para o meloxicam e
para a indometacina, 5,4 para o cetoprofeno, 5,57 para o naproxeno, 9,94 para o piroxicam e
14,54 para o ceterolac. Encontraram associação entre a hemorragia gastrointestinal e a
semivida do fármaco (ou utilização de uma forma de libertação prolongada) e um efeito dose-
resposta.5
Como classe, os COXIB tem um menor risco de úlcera péptica sintomática (RR 0,49, IC95
0,38-0,80) e de complicações de úlcera (0,55, IC95 0,38-0,80).6 Os dados sobre segurança
gastrointestinal dos COXIB actualmente disponíveis no mercado português (celecoxib e
etoricoxib) são menos claros. Os ensaios clínicos publicados sobre o celecoxib mostram menor
incidência de complicações gastrointestinal (embora dados não publicados de um dos ensaios
clínicos questionem esse benefício) enquanto a segurança gastrointestinal do etoricoxib tem
sido menos estudada.2
Existe prova científica robusta que alguns modificadores da secreção ácida diminuam a
incidência de úlcera (inibidores da bomba de protões, antagonistas H2, misoprostol) e das suas
complicações (inibidores da bomba de protões e misoprostol). Uma revisão sistemática da
colaboração Cochrane sugere que a combinação de AINE com inibidor da bomba de protões
(IBP) está associada a menor incidência de úlceras sintomáticas (RR 0,18 IC 0,04-0,91) e
endoscópicas (RR 0,20 IC 0,10-0,39).6 Uma revisão posterior fez comparação indirecta entre
COXIB e associação de AINE tradicional com IBP. Nestas comparações a associação parece
ter uma incidência menor de úlceras sintomáticas e sintomas dispépticos que a utilização
isolada de COXIB.7 De novo, não foram encontradas diferenças na incidência de complicações
de úlcera péptica. Uma outra meta-análise de 2006, confirma que a associação IBP + AINE
tradicional tem menor incidência de dispépsia que os COXIB.8 Em 2010, um ensaio clínico
encontrou uma menor incidência de uma variável composta (hemorragia ou perfuração
gástrica, duodenal ou cólica; obstrução pilórica; anemia clinicamente significativa de presumível
Adaptações à norma “Anti-inflamatórios não esteróides sistémicos em adultos: orientações para a utilização de origem gastrointestinal ou hemorragia aguda de presumível origem gastrointestinal) com
celecoxib do que com a associação de diclofenac com omeprazol. Todavia, as diferenças
encontradas foram atribuídas exclusivamente a diferenças de incidência de anemia, não tendo
sido encontradas diferenças na hemorragia digestiva ou obstrução pilórica).9 Dois ensaios
clínicos mostram que a combinação de um COXIB com um IBP têm uma menor incidência de
úlcera péptica que a combinação de AINE tradicional com IBP.10
Os dados acima expostos fundamentam as recomendações efectuadas face ao perfil de risco
gastrointestinal. Nos doentes de baixo risco cardiovascular e baixo risco gastrointestinal, não
existe vantagem da utilização de um COXIB face a um AINE tradicional e não existe vantagem
da associação de um IBP e um AINE tradicional nos doentes que não desenvolvam sintomas
dispépticos. De entre os vários AINE tradicional, deverá ser utilizada um fármaco com semivida
curta como, por exemplo, o ibuprofeno. Nos doentes de baixo risco cardiovascular e alto risco
gastrointestinal, há vantagem na utilização de uma associação de IBP com um AINE
tradicional. Nos doentes que não tolerem a associação, a utilização de um COXIB é uma
alternativa válida.
Segurança cardiovascular do diclofenac
O diclofenac é um dos anti-inflamatórios mais prescritos em Portugal.11 Existe prova indirecta
que o diclofenac terá uma toxicidade cardiovascular comparável aos COXIB. Uma revisão
sistemática encontrou um aumento de risco de eventos cardiovasculares com doses diárias de
diclofenac entre 100 e 150mg (razão de taxas 1,63; IC95 1,12-2,37).12 Os autores concluem
que o aumento de risco é semelhante aos COXIB. Uma meta-análise em rede encontrou
aumentos clinicamente significativos do risco de AVC (2,86 ICr 1,09-8,36); mortalidade
cardiovascular (3,98 ICr 1,48-12,70) e mortalidade global (2,31 ICr 1,00-4,95); mas não de EAM
quando comparado com placebo.4 Os dados dos ensaios clínicos confirmam dados de estudos
observacionais.13
Segurança cardiovascular do etoricoxib
O etoricoxib é o COXIB mais prescrito em Portugal.11 A segurança cardiovascular tem sido
menos estudada do que outros COXIB (rofecoxib, celecoxib). Uma meta-análise em rede
encontrou aumentos do risco de AVC (2,67 ICr 0,82-8,72); mortalidade cardiovascular (4,07 ICr
1,23-15,70) e mortalidade global (2,29 ICr 0,74-3,17); mas não de EAM quando comparado
com placebo.4 Noutras meta-análises, não foi possível encontrar diferenças entre o etoricoxib e
outros AINE tradicional uma vez que o número de pessoas ano disponíveis para o etoricoxib é
pequeno e as estimativas de risco têm intervalos de confiança muito amplos.12,14
Referências:
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review of the evidence for the practicing physician. Independent Drug Information Service.
Outubro 2005. Disponível em:
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Source: http://www.fcm.unl.pt/departamentos/cligeral/recomendacoes/Evidencia_Anti-inflamatorios.pdf