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Riassunto L’encefalite erpetica (HSE) rappresenta una delle patologie infettive del sistema nervoso centrale (SNC) con più alto tasso di letalità e morbilità. La sintomatologia evolve in diversi giorni e è solitamente simile a quella di qualsiasi altra forma di encefalite acuta. La diagnosi di HSE si basa sulla ricerca di HSV-DNA nel liquor (sensibilità 95% e specificità 98%). Il DNA virale persiste nel liquor e può essere rilevato fino a 10 giorni dopo l’inizio della terapia antivirale. L’inizio precoce del trattamento con acyclovir permette di ridurre il tasso di mortalità dal 70% al 19% e le sequele associate a HSE. Encefalite erpetica • HSV-DNA • Acyclovir Epidemiologia L’encefalite erpetica (HSE) rappresenta una delle patologie infettive del sistema nervoso centrale (SNC) con più alto tasso di letalità e morbilità. La mortalità per HSE si aggira attorno al 70% in assenza di terapia. È ritenuta la causa più comune di encefalite acuta sporadica negli adulti e nei bambini al di sopra dei 6 mesi di età. Non sono descritte variabilità stagionali né differenze significative tra i due sessi. Negli USA l’incidenza di HSE è di 1 caso/250000 persone-anno, con un picco tra i 60 ed i 64 anni (37,5% dei casi) [1]. Negli adulti immunocompetenti, oltre il 90% dei casi di HSE è provocato dal virus herpes simplex di tipo 1 (HSV-1). Patogenesi Durante l’infezione orofaringea primaria da HSV-1, il virus raggiunge per via retrograda il ganglio sensitivo del nervo trigemino dove permarrà in uno stato di latenza, producendo solo trascritti (LATs) [2]. In corso di riattivazione, il virus non assemblato discende dal ganglio lungo le fibre del nervo, viene assemblato in prossimità della fine dell’assone [2] e perviene al tessuto cutaneo o mucoso dove può dar luogo a varie manifestazioni di cui la più comune è l’herpes labialis. La via di accesso del virus al SNC durante l’infezione primaria è tuttora controversa. Sono state chiamate in causa due diverse vie: il nervo olfattorio ed il nervo trigemino. La distribuzione anatomica dei nervi dal tratto olfattorio al sistema limbico ed il riscontro di genoma virale nel lobo frontale (apparentemente punto d’origine della HSE), suggeriscono che questa sia la via di accesso al SNC per HSV-1. Tale ipotesi è stata confermata da studi di microscopia elettronica che hanno evidenziato la presenza di particelle virali lungo tutto il decorso del nervo olfattorio [3]. Le forme di HSE secondarie a riattiva- Springer-Verlag 2006 A. Volpi • C. Tommasi Encefalite erpetica Malattie Infettive, Dipartimento di Sanità Pubblica, Università di Roma “Tor Vergata” Via Montpellier 1, I-00133 Roma, Italia Neurol Sci (2006) 27:XXXVII Congresso SIN zione periferica di virus latente sembra siano legate al trasporto anterogrado delle particelle virali lungo il decorso del nervo fino al SNC. È importante ricordare che solo il 10% dei pazienti che sviluppa HSE ha una storia di herpes labialis ricorrente. Ciò suggerisce che fattori immunitari dell’ospite giochino un ruolo fondamentale nella patogenesi dell’HSE. Recenti studi hanno dimostrato che i tool-like receptors (TLRs), una famiglia di proteine espresse sulla superficie di cellule epiteliali e APC (antigen-presenting cells), svolgono un ruolo importante nella produzione di citochine in risposta all’infezione virale [4]. L’attivazione di TLR-2 e TLR-9 in corso di infezione da HSV-1/2 induce il rilascio di citochine pro-infiammatorie. Studi su topi knock-out per TLR-2 hanno dimostrato che l’attivazione di questo recettore determina quadri di encefalite grave dopo somministrazione endovenosa di HSV-1 [5]. Studi sulle sequenze geniche dei TLRs hanno dimostrato diversi polimorfismi che possono incidere su riconoscimento virale e attivazione della risposta immunitaria. Lo studio dell’incidenza di riattivazioni erpetiche in pazienti con specifici polimorfismi dei TLRs potrebbe permettere l’identificazione di popolazioni ad alto rischio di malattia. La presenza di virus replicante a livello cerebrale provoca rigonfiamento delle cellule infette, comparsa di aggregati di cromatina intra-nucleari, apoptosi, formazione di cellule giganti multinucleate e risposta infiammatoria acuta con conseguente necrosi emorragica del tessuto cerebrale e gliosi. In genere il danno riguarda selettivamente i lobi temporali ed è asimmetrico. Manifestazioni cliniche I sintomi di HSE evolvono in diversi giorni e solitamente sono simili a quelli di qualsiasi altra forma di encefalite acuta: febbre, cefalea, alterazioni del sensorio (fino al coma) e rigidità nucale. Più raramente i pazienti presentano astenia, afasia, atassia, deficit del campo visivo, paralisi dei nervi cranici, emiparesi, disturbi psichiatrici (tipo alterazioni di personalità, psicosi, delirium), crisi convulsive, vomito, allucinazioni olfattorie o gustative, anosmia. Spesso la malattia esordisce con crisi epilettiche, ma raramente si instaura un vero e proprio stato di male epilettico. Entro pochi giorni dall’esordio, possono erniazione di uno o entrambi i lobi temporali attraverso il tentorio con conseguente coma ed arresto respiratorio. In Tabella 1 sono riportate le caratteristiche cliniche di 202 soggetti con HSE provata con biopsia cerebrale in confronto con quelle di soggetti con reperto negativo [3]. S2 A. Volpi, C. Tommasi: Encefalite erpetica Tabella 1 Confronto delle caratteristiche cliniche in soggetti con biopsia cerebrale positiva e negativa Biopsia positiva (113) Biopsia negativa (85) Alterazione di coscienza 109/112 (97) 82/84 (98) Febbre 101/112 (90) 68/85 (78) Cefalea 89/110 (81) 56/73 (77) Alterazione di personalità 62/87 (71) 44/65 (68) Perdita di memoria 14/59 (24) 9/47 (19) Quadro clinico alla presentazione Cambio di personalità 69/81 (85) 43/58 (74) Disfunzioni autonomiche 53/88 (60) 40/71 (56) Pleiocitosi liquorale 107/110 (97) 71/82 (87) Atassia 22/55 (40) 18/45 (40) Entrambe 5 13 Difetti ai nervi cranici 34/105 (32) 27/81 (33) Perdita di campo visivo 8/58 (14) 4/33 (12) Il primo provvedimento, in presenza di un paziente con segni e sintomi clinici compatibili con HSE, è la puntura lombare. La rapidità nella diagnosi e nella terapia è fondamentale per ridurre il rischio di mortalità, pertanto il liquor deve essere inviato contemporaneamente per esame chimico-fisico, e per ricerca di HSV- 1/2 mediante tecniche di biologia molecolare (PCR). Generalmente l’esame chimico-fisico mostra un liquor limpido (raramente xantocromico), pleiocitosi (10–500 cellule/mm3) con prevalenza di linfociti (ma spesso si trovano numerosi neutrofili), protidorrachia aumentata (100 mg/dl), glicorrachia normale. La PCR per ricerca di HSV-DNA nel liquor rappresenta il gold-standard per la diagnosi, con una sensibilità del 95% ed una specificità del 98%. Il DNA virale può essere rilevato mediante PCR fino a 10 giorni dopo l’inizio della terapia antivirale specifica [6]. Alcuni studi hanno evidenziato che pazienti con valori di HSV-DNA superiori a 100 copie/mm3 hanno una prognosi peggiore rispetto a quelli con livelli di HSV-DNA inferiori [7]. Le indagini sierologiche, non sono utili dal punto di vista diagnostico. In fase tardiva un rapporto tra anticorpi sierici e liquorali inferiore a 20 può essere utile per confermare la diagnosi [3]. Gli studi di neuroimaging (TC/RM) sono volti soprattutto ad escludere altre diagnosi. ll’esame TC è possibile evidenziare ipodensità dei lobi temporali. L’esame RM evidenzia, in sede fronto-temporale, aree di iperintensità di segnale nelle sequenze pesate in T2 e aree di bassa intensità di segnale con edema circostante ed emorragie petecchiali nelle sequenze pesate in T1. Dopo somministrazione di gadolinio, si osservano aree di potenziamento, espressione di anomalie corticali e piali della barriera ematoencefalica. L’EEG ha sensibilità 90% e specificità 32% nelle prime 48 ore dall’ esordio dei sintomi e mostra un pattern suggestivo caratterizzato da onde appuntite lateralizzate ad alto voltaggio e complessi di onde lente periodiche (2–3 al secondo) in sede temporale [8]. L’inizio precoce del trattamento permette di ridurre il tasso di mortalità dal 70% al 19%. Una terapia antivirale empirica con acyclovir andrebbe iniziata entro 24 ore dal ’esordio dei sintomi, in attesa dei risultati microbiologici e virologici. La terapia standard per HSE è acyclovir endovena al dosaggio di 10 mg/Kg ogni 8 ore per 14–21giorni. Non vi è accordo sull’utilità di ripetere la PCR al termine del trattamento. Alcuni autori consigliano di effettuare una rachicentesi di controllo al termine della terapia in modo da somministrare un ciclo di acyclovir aggiuntivo a coloro che risultino ancora HSV-DNA positivi [9]. Si stima che circa il 5–26% dei bambini e il 5–10% degli adulti trattati con acyclovir per HSE sviluppino una recidiva da 1 settimana a 3 mesi dopo il completamento della terapia. Questa può essere immuno-mediata, con PCR per HSV-DNA su liquor negativa e con presenza di demielinizzazione o da persistenza/riattivazione virale, in cui il quadro clinico e gli esami di laboratorio non differiscono significativamente dalla forma primaria [10]. 1. Koskiniemi M, Piiparinen H, Mannonen L et al (1996) Herpes encephalitis is a disease of middle aged and elderly people: polymerase chain reaction for detection of herpes simplex virus in CSF of 516 patients with encephalitis. The Study Group. J Neurol Neusosurg Psychiatry 60:174–178 2. Simmons A (2000) Immunologia e patogenesi. In: Volpi A (ed) Herpes genitale. Il Pensiero Scientifico Editore, Roma, pp 33–50 3. Whitley RJ (2006) Herpes simplex encephalitis: adolescents and adults. Antivir Res [Epub ahead of print] 4. Kaisho T, Akira S (2004) Pleiotropic function of Toll-like receptors. Microbes Infect 6:1388–1394 5. Kurt-Jones EA, Chan M, Zhou S et al (2004) Herpes simplex virus 1 interaction with Toll-like receptor 2 contributes to lethal encephalitis. Proc Natl Acad Sci U S A 101:1315–1320 6. Tyler KL (2004) Herpes simplex virus infections of the central nervous system: encphalitis and meningitis, includine Mollaret’s. Herpes 11:57A–64A 7. Domingues RB, Lakeman FD, Mayo MS, Whitley RJ (1998) Application of competitive PCR to cerebrospinal fluid samples from patients with herpes simplex encephalitis. J Clin Microbiol 36:2229–2234 8. Al-Shekhlee A, Kocharian N, Suarez J (2006) Re-evaluating the diagnostic methods in Herpes simplex encephalitis. Herpes 13:17–22 9. Cinque P, Cleator GM, Weber T et al (1996) The role of laboratory investigation in the diagnosis and management of patients with suspected herpes simplex encephalitis: a consensus report. The EU Concerted Action on Virus Meningitis and Encehalitis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 61:339–345 10. Sköldenberg B, Aurelius E, Hjalmarsson A et al (2006). Incidence and pathogenesis of clinical relapse after herpes simplex encephalitis in adults. J Neurol 253:163– 170 A. Volpi, C. Tommasi: Encefalite erpetica S3

Source: http://www.continuiamodaalessia.it/images/encefalite.pdf